炎症细胞死亡调节剂研究新进展

Walter和Eliza Hall研究所的研究人员在理解炎症细胞死亡调节蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了重大进展。

在今天发表在杂志上的三项研究中自然通讯该团队使用先进的成像技术来可视化MLKL激活的关键步骤，揭示了这种蛋白质如何驱动一种称为坏死的炎症形式的细胞死亡的先前未见的细节。他们还首次表明，MLKL的遗传变异与人类炎症疾病有关。通过检测人类MLKL的序列变异，并比较不同动物MLKL蛋白的结构，该团队还提供了MLKL受到进化压力的证据，可能是通过其在预防感染方面的作用。

这项多学科研究由Andre Samson博士、Joanne Hildebrand博士、Maria Kauppi博士、Katherine Davies女士、Edwin Hawkins副教授、Peter Czabotar副教授、Warren Alexander教授、John Silke教授和James Murphy副教授领导。

理解炎症细胞死亡

细胞死亡是身体通过清除不需要的或危险的细胞来保护自己免受疾病的一种方式。在某些情况下，如病毒或细菌感染，死亡细胞引发炎症，以保护邻近细胞免受感染。这种形式的细胞死亡被称为“坏死”，由细胞内的特定蛋白质严格控制。

副教授詹姆斯·墨菲(James Murphy)说，蛋白质MLKL是坏死的重要调节因子。他说:“虽然MLKL和坏死保护我们的身体免受感染，但过度坏死与炎症性肠病等炎症有关。”“我们的研究团队已经采取了几种互补的方法来更好地了解MLKL的功能，这可以提高对涉及过度坏死的疾病的理解和治疗。”

安德烈·萨姆森博士领导的一项研究使用先进的成像技术观察细胞坏死时的MLKL蛋白。萨姆森博士说，这确定了坏死的两个重要“检查点”。他说:“我们可以看到MLKL在坏死发生时如何改变位置，在细胞走向死亡时聚集并迁移到细胞的不同部位。”

“有趣的是，我们可以看到激活的MLKL聚集在相邻细胞之间的连接处，这可能意味着一种死亡细胞引发周围细胞坏死的方法，这可能是一种对抗感染的保护形式。”

MLKL在炎症性疾病中的作用

Joanne Hildebrand博士和Maria Kauppi博士研究了MLKL蛋白改变与炎症状况之间的联系。希尔德布兰德博士说，研究所的研究人员在实验室模型中分离出了MLKL的一种变体，这种变体会导致致命的炎症。她说:“我们发现这种形式的MLKL在蛋白质的一个特定区域含有单一突变，使MLKL过度活跃，引发坏死和炎症。”

“通过搜索基因组数据库，我们发现人类MLKL基因中类似的变异是惊人的普遍——来自世界各地的大约10%的人类基因组携带改变形式的MLKL基因，导致更容易激活，更炎症的蛋白质版本。

研究小组推测，MLKL的促炎变体可能与炎症性疾病有关。“我们更仔细地研究了患有炎症疾病的人的基因组数据库，以了解MLKL变异的患病率。事实上，患有自身炎症性慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)的人比没有炎症性疾病的人更有可能携带两份MLKL基因的促炎变体。这是MLKL的变化首次与人类炎症相关疾病希尔德布兰德博士说。

MLKL的进化压力

希尔德布兰德博士说，MLKL变异在世界各地人类身上的高频率表明，这种蛋白质的炎症性变异可能在人类历史的某个时刻带来了进化上的好处。她说:“也许具有更炎性形式的MLKL意味着一些人可以比那些只有较不容易激活的蛋白质形式的人更好地幸存于传染病。”

在另一篇论文中，凯瑟琳·戴维斯女士领导了一项研究，利用澳大利亚同步加速器和CSIRO协同结晶中心，研究了不同脊椎动物物种MLKL的三维结构。

戴维斯博士说，通常情况下，当在不同的脊椎动物物种中发现一种蛋白质时，不同物种中的蛋白质具有相似的结构，这种结构在进化过程中一直保持着保守。“令我们惊讶的是，MLKL的结构在不同的脊椎动物物种之间有很大的不同，甚至在密切相关的物种之间，如大鼠和小鼠。事实上，大鼠MLKL与小鼠MLKL如此不同，以至于大鼠蛋白质无法在小鼠细胞中发挥作用——这令人惊讶，因为这两个物种之间的许多蛋白质是可互换的，”戴维斯博士说。

“我们认为，随着脊椎动物的进化，感染等进化压力可能导致MLKL发生了重大变化。具有不同形式MLKL的动物可能比其他动物更能在某些压力下生存，这促使MLKL的变化积累起来，比许多其他蛋白质快得多。

“再加上人类MLKL变异的数据，这表明MLKL对癌症至关重要细胞来平衡防止感染的有益炎症和导致炎症性疾病的有害炎症，”戴维斯博士说。

长期研究带来回报

副教授詹姆斯·墨菲(James Murphy)说，该团队的研究始于13年前对MLKL的炎症变体的研究，当时MLKL在坏死中的作用尚不清楚。

“我们最近的发现是由一个多学科研究团队做出的，在坏死领域取得了巨大的进展，为我们对MLKL的理解增加了大量细节。这将极大地促进一系列炎症性疾病的研究。我们的团队和其他人已经在努力开发新的药物，可以缓和mlkl驱动的炎症，我们希望这可以成为治疗一系列炎症性疾病的新方法，”墨菲副教授说。