研究确定了端粒疾病的潜在药物治疗

一项新的研究可能为治疗先天性角化不良症和其他所谓的端粒疾病(细胞过早衰老)提供突破，为数十年的研究奠定了基础。丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员利用患者捐献的细胞，发现了几种似乎可以逆转细胞衰老过程的小分子。该研究的高级研究员Suneet Agarwal博士希望这些化合物中至少有一种能推进临床试验。研究结果发表在4月21日的杂志上细胞干细胞。

如果是这样，这可能是第一个治疗先天性角化不良症(DC)的方法，可以逆转这种疾病对身体的所有不同影响。目前的治疗，骨髓移植是高风险的，只有助于恢复血液系统，而DC影响多个器官。

端粒，端粒酶和健康

研究中发现的化合物可以恢复端粒，端粒是染色体顶端的保护帽，它可以调节细胞的衰老。端粒由重复的DNA序列组成，细胞每分裂一次，端粒就变短一次。

身体的干细胞它们通常会产生一种叫做端粒酶的酶，使端粒重新恢复原状。但当端粒无法维持时，组织就会提前老化。这可能导致一系列疾病——不仅仅是DC，还有再生障碍性贫血、肝硬化和肺纤维化。

35年前端粒酶的发现，赚了2009年获得诺贝尔奖，刺激了科学界。随后的研究表明，这种酶可能是逆转衰老以及治疗癌症的关键，在癌症中，恶性细胞变得“不朽”并无限分裂。

多年来，研究人员一直试图找到一种简单而安全的方法来操纵端粒酶，保存端粒，并创造治疗方法端粒疾病。

阿加瓦尔说:“人类端粒酶被发现后，出现了很多生物技术初创公司，也有很多投资。”阿加瓦尔在过去十年里一直在研究端粒酶的生物学。“但它没有成功。市场上没有药物，公司来了又走。”

找到一种治疗端粒疾病的小分子

DC可以由多个基因中的任何一个突变引起。这些突变大多会破坏端粒酶的形成或功能，特别是通过破坏连接在一起形成端粒酶的TERT和TERC分子。TERT是在干细胞中制造的一种酶，TERC是一种所谓的非编码RNA，它作为模板来创造端粒的重复DNA序列。TERT和TERC都受到一系列调节端粒酶作用的其他基因的影响。

其中一个基因就是PARN。2015年，阿加瓦尔和同事们来了自然遗传学PARN对于处理和稳定TERC很重要。PARN突变意味着更少的TERC，更少的端粒酶和过早缩短的端粒。

的新的研究在博士后Neha Nagpal博士的带领下，他们进一步研究了一种对抗PARN并使TERC不稳定的酶，称为PAPD5。

“我们认为，如果我们以PAPD5为目标，我们可以保护TERC，并恢复其适当的平衡端粒酶论文第一作者纳格帕尔说。

Nagpal和她的同事首先进行了大规模的筛选研究，以确定PAPD5抑制剂，测试了10万多种已知化学物质。他们最初获得了480个“点击量”，最终缩小到少数几个。

然后，他们在由马丁斯和其他DC患者的细胞制成的干细胞中测试了抑制剂。令研究小组高兴的是，这些化合物提高了细胞中的TERC水平，并使端粒恢复到正常长度。

但真正的挑战在于，这种治疗方法是否安全且具有特异性，是否只影响携带TERT的干细胞。为了验证这一点，研究小组将导致dc的PARN突变引入人类血液干细胞，将这些细胞移植到小鼠体内，然后用口服PAPD5抑制剂治疗小鼠。这些化合物提高了移植干细胞的TERC并恢复了端粒长度，对小鼠或形成不同类型血细胞的能力没有不利影响。

纳格帕尔说:“这为临床治疗提供了希望。”

前面的路

在未来，Agarwal, Nagpal和同事们希望在其他涉及端粒维护错误的疾病中验证PAPD5的抑制作用，甚至可能是衰老本身。他们最感兴趣的是两种化合物，即BCH001和RG7834，这两种化合物正在进一步开发中。

阿加瓦尔说:“我们设想这将成为一种针对全身干细胞的新型口服药物。”“我们希望在茎干中恢复端粒细胞将提高血液、肺和其他受DC和其他疾病影响的器官的组织再生能力。”