研究表明生物钟的分子机制导致肺纤维化

不正常的睡眠模式,如夜班工人,扰乱人体的自然生物钟和与肺部健康问题。罗切斯特大学医学中心的一项新研究(URMC)研究人员展示了一种生物钟的分子,称为REV-ERBα,导致肺部疤痕,发现新的潜在的药物和药物靶点。

肺纤维化,或者肺疤痕是一个严重的状况,结缔组织积聚在肺部,使其厚,很死板,导致呼吸困难。虽然药物可以缓解肺纤维化的症状,都可以修复这有时致命的疾病造成的肺损伤。

URMC研究发表在自然通讯,证实了以前曾经发现过身体的生物钟之间的联系(或昼夜节律)和肺部疾病和揭示了一个新的机制这个链接。研究人员表明,昼夜节律的缺乏蛋白质,REV-ERBα,导致小鼠肺部疤痕通过增加胶原蛋白的生产,结缔组织的重要组成部分赖氨酰化氧,稳定结缔组织并使其更加僵硬。

该小组是由艾尔•拉赫曼博士,院长URMC环境医学教授发现,低水平的REV-ERBα和大量的胶原蛋白和赖氨酰化氧肺患者样本肺纤维化。诱导肺损伤小鼠也有类似的结果:REV-ERBα水平降低和增加胶原蛋白的水平,赖氨酰化氧和其他标记的纤维化。

昼夜节律的蛋白质,REV-ERBα表达式通常波动一整天,中午见顶和浸渍在午夜的最低水平。当团队诱导肺损伤在晚上,老鼠更大幅度的赖氨酰化氧和胶原蛋白,更广泛的肺损伤,和较低的存活率比老鼠受伤。

拉赫曼说,这可能是有关夜班工人暴露于肺刺激物。“夜班工作通常发生在午夜的时间最低REV-ERBα的表达时,”他说。“我们的研究表明减少预防肺纤维化晚上来自REV-ERBα激活。”

当团队诱导肺损伤在转基因小鼠表达低水平的REV-ERBα,老鼠更糟糕的结果,似乎是由胶原蛋白和赖氨酰化氧增加。感染甲型流感的15天后,这些老鼠的upregulation胶原蛋白和赖氨酰化氧基因表达,更糟糕的流感感染,严重肺损伤与老鼠表达REV-ERBα的正常水平。

与药物激活REV-ERBα14天小鼠肺损伤后表达正常水平REV-ERBα略降低胶原蛋白和赖氨酰化氧基因表达和提高小鼠肺部健康,虽然不是很多。当测试细胞培养,REV-ERBα-activating药物anti-fibrotic效果。

“目前,只有两种药物被FDA批准用于治疗纤维化和他们仅仅延迟了过程,他们不治愈这种疾病,”研究作者说齐心Wang博士,博士后在拉赫曼的实验室工作。“REV-ERBα-activating药物可以作为潜在的治疗来防止纤维化和阻止疾病过程。”

但他补充称,一个更好的REV-ERBα药物或更直接的方式提供这种药物是必要的。在他们的研究中,老鼠接受REV-ERBα-activating药物SR9009失去比未经处理的小鼠体重和生存率较低。

虽然需要进一步的研究,拉赫曼和王相信他们的发现打开新的可能性为开发治疗各种纤维医保那些生理组件,像夜间饮酒引起的肝脏纤维化。