了解基于计算模拟的癌症演化的多样性

了解癌症演化的原则在设计治疗策略方面很重要。东京大学医学研究所（IMSUT）宣布了一种新的仿真模型，以统一的方式描述了各种癌症演变模式。

“我们通过执行阐明了每种进化模式实现的条件仿真分析使用超级计算机。我们的调查结果使我们能够解释癌症进化多样性的潜在原则。“Lead Scientice Atsushi Niida，高级助理教授，分子医学实验室，Imsut的人类基因组中心。

建立统一的进化仿真模型

癌症可以看作是一种疾病进化，这是由自然选择的结果细胞在其基因组中的突变积累之后，具有高增殖和恶性潜力。此外，由于癌症具有高的进化潜力，因此它容易适应其环境中与治疗相关的变化并获得治疗性。

以往的基因组研究表明，癌症的进化大致可以分为四种进化模式。然而，目前尚不清楚每种模式是在何种条件下产生的。因此，研究小组建立了统一的进化模拟可以重新安装各种进化模式的模型。

通过对Shirokane上的各种条件进行大规模平行模拟，IMSUT的超级计算机，研究组确定了每个进化模式产生的条件。通过为理解癌症演变提供数学依据，预计该研究将有助于了解癌症治疗抵抗力和新型治疗策略的发展。

各种解释癌症进化的数学原理

传统上，癌症进化被认为是一种进化过程，其中正常细胞在自然选择过程中，通过连续获得有利于细胞生长和生存的驱动突变，逐步进化为具有高恶性程度的同质细胞群体(图1A)。

然而，近年来，分析从肿瘤的多个区域获得的DNA样品的多区域测序已经证明了肠内异质性（ITH）;也就是说，在癌症进化过程中产生多种具有不同突变的克隆，并在单个肿瘤中共存。此外，取决于癌症的类型，仅在一小部分细胞中存在的驾驶员突变有助于ith;也就是说，自然选择似乎是形状的（图1B）。

另一方面，已经发现ITH可以通过不影响细胞生长和存活的中性突变积累而形成;即ITH可以通过中性演化产生(图1C)。ITH的进化原理不仅在不同类型的癌症中有所不同，Niida和同事还发现在结直肠癌发生过程中会发生时间转移(Saito et al.，2018);也就是说，在早期病变中，ITH是由自然选择形成的，而在晚期癌症中，ITH是由中性进化形成的。此外，与上面假设的由单核苷酸突变逐步积累而产生的渐进进化不同，间断进化也引起了人们的注意。这是一种短时间内在染色体和基因组水平上发生巨大变化的进化模式，如拷贝数变化和结构异常，由少数初始细胞爆发性地扩展(图1D)。

到目前为止，已经提出了四种进化模式，但在这些模式发生的情况下有许多不明确的点。使用基于代理的模型进行仿真被认为是理解癌症演化原则的有用工具。基于代理的模型假设一个名为代理的系统的组件，并指定代理本身的自主行为和代理与环境之间的交互的规则。

将每个细胞视为一个代理，ITH可以很容易地用每个代理内部状态的差异来表示。Niida及其同事最近开发了一种新的参数敏感性分析方法MASSIVE，该方法研究了基于主体的模拟动力学(Niida等人，2019年)。MASSIVE采用了完全不同于传统参数敏感性分析方法的方法;它将大规模并行计算与交互式数据可视化相结合，使直观地搜索大参数空间成为可能。

基于上述情况，为了阐明实现上述四种不同演化模式的条件，我们构建了一种统一的演进模拟模型，可以使用基于代理的模型来重新安装各种演化模式。利用大规模的参数灵敏度分析在Shirokane上进行IMSUT超级计算机进行。他们发现当假设强的驾驶员突变时，就会发生线性进化，而当驾驶员突变较弱时由自然选择产生。此外，模拟显示，通过中性突变的ITH的产生需要高中性突变率，并且通过促进中性突变的积累，癌症干细胞的存在也有助于中性展开。

间断进化也可以通过假设一个爆炸性驱动基因，使细胞克服细胞增殖所需的资源限制来复制。此外，通过模拟显示，间断进化触发了上述在结直肠肿瘤发生过程中ITH原理从自然选择到中性进化的时序变化(图1E)。这一结果也帮助我们理解，每一种模式并不是离散的、单独的模式，而是作为癌症进化的一系列阶段不断混合。

本研究中所有仿真分析的结果都可以在网站上交互检索www.hgc.jp ~ aniida / canevosim / index . html。

有助于更深入地了解癌症的治疗耐药性

“在这项研究中，我们通过使用超级计算机进行模拟分析，阐明了癌症进化多样性的基本原理。由于癌症具有很高的进化潜能，它能够适应治疗所改变的环境，并容易获得治疗耐药性，因此了解癌症的进化原理是设计治疗策略的一个重要问题。”Niida强调

通过为理解癌症演变提供数学依据，预计这项研究将有助于了解治疗抵抗力癌症以及新型治疗策略的发展。

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