瘤内异质性可能是小细胞肺癌患者化疗耐药的原因

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常对化疗迅速产生耐药性，导致临床预后不良。几十年来，治疗方法几乎没有改变，但德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究发现，化疗导致肿瘤内部异质性增加，导致多种耐药机制的进化。

由劳伦·艾弗里特·拜尔斯博士领导的研究小组，胸廓/头颈医学肿瘤学副教授，今天在《柳叶刀》杂志上发表了他们的发现自然癌症．早期结果在芝加哥举行的美国癌症研究协会2018年年会上公布。

“在过去的30年里，治疗方面几乎没有进步，以铂为基础的化疗仍然是标准治疗的支柱。结果，在所有阶段，5年的存活率都不到7%。”“大多数患者对铂化疗最初反应良好，但几个月后复发。没有非常有效的二线疗法肿瘤反复出现。”

研究小组发现，经过治疗后，SCLC肿瘤迅速进化。在治疗前，SCLC基本上是同质的，具有相同的类型细胞遍布整个肿瘤。在几周到几个月的治疗中，许多新的不同类型的细胞出现了;这种肿瘤内部的多样性称为瘤内异质性。

拜尔斯说:“因为你最终得到的是一种在不同细胞中同时启动多种抵抗机制的癌症，这种癌症变得更加难以治疗。”“一些细胞可能通过一种机制或途径产生耐药性，而另一些细胞可能通过另一种机制或途径产生耐药性。针对一种耐药性的治疗只会杀死一部分癌细胞。”

一个新颖的方法

研究SCLC耐药发生的原因和方式的一个挑战是，对大多数患者来说，活检或手术不需要确认癌症复发。这使得研究人员几乎没有SCLC样本来进行耐药肿瘤的基因组和生物标志物分析。

为了克服复发性SCLC样本的缺乏，该团队通过分离循环开发了新的疾病模型肿瘤细胞通过简单的抽血。这些细胞被置于小鼠皮肤下，生长出具有患者特征的肿瘤。这些SCLC模型被称为循环肿瘤细胞源性异种移植(CDX)，对每个患者都是独特的，并提供了评估治疗反应的机会，以及治疗后可能发生的变化。

研究人员对14个CDX模型进行了单细胞RNA测序，以确定化疗敏感CDX肿瘤与耐药CDX肿瘤个体细胞之间的基因表达差异。他们还对一名患者在治疗前、治疗中和复发后提取的循环肿瘤细胞直接进行了单细胞测序。

Byers说:“据我们所知，这是在实体肿瘤中首次将这种方法直接应用于患者血液样本，对单个循环肿瘤细胞进行RNA测序分析。”“我们在治疗前后的单细胞水平上观察了同一名患者生长的肿瘤模型，我们在该患者的循环肿瘤细胞中看到了相同的细胞多样性。”

临床意义及未来研究

拜尔斯的实验室正在开始研究是什么原因导致SCLC进化和形成瘤内异质性，以观察这种进化是否可以被阻止或阻止。在临床上，他们希望研究积极的早期治疗方法，在癌症复发之前，为处于治疗维持阶段的患者提供新药。目前，大多数针对SCLC的临床试验都是在肿瘤复发并耐药后进行的。

“如果你看了很多复发的可用治疗方法小细胞肺癌在美国，只有少数患者能看到任何反应，这项研究或许能解释其中的原因，”拜尔斯说。“下一步是设计试验，让药物更早地提供给患者癌症有机会进化，变得更复杂，更难治疗。”

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