神奇的药物吗?探索具有中世纪根源的糖尿病药物二甲双胍的分子机制

二甲双胍是一种ii型糖尿病药物，每剂价格仅为几美分，它的起源久远，可追溯到中世纪民间医学。二甲双胍能有效降低体重、脂肪量、循环血糖，并能在高危人群中完全预防糖尿病。

对处方最广泛的2型糖尿病的新研究糖尿病药物在全球范围内，肥胖症的流行势头持续不减。肥胖是2型糖尿病(一种代谢紊乱)的主要危险因素。

而科学家们发现超过60%的二甲双胍第2型的控制能力来自于降低体重在美国，直到现在才梳理出药物发挥作用的关键分子机制。

在英国，剑桥大学的Stephen O'Rahilly博士和他的同事们是世界各地科学家的先锋，他们在人类和实验室动物身上进行了一系列二甲双胍研究。该团队展示了如何药物原因减肥，甚至在心脏病患者没有糖尿病的人。

在他们的工作之外，其他科学家称赞二甲双胍是一种神奇的药物，不仅因为它对2型糖尿病的疗效，还因为它在癌症研究中日益突出，对结核病患者的肺部有潜在影响。

临床生物化学和医学教授O'Rahilly告诉《医学快讯》:“二甲双胍最初被用作2型糖尿病患者的降糖药物。”欧宝娱乐地址“在这些(患者)中，体重减轻的幅度可能相当小，可能是因为当2型糖尿病患者减少葡萄糖含量时，卡路里就不会以糖的形式从尿液中流失，这与减肥效果相悖。

“只有在对非糖尿病参与者进行长期研究后，我们才清楚地发现，那些实际上很好地依从二甲双胍的人平均减掉了约6%的体重，并且可以保持多年，”维康信托基金会代谢科学-代谢研究实验室研究所主任O’rahilly补充道。

在期刊上报道自然， O’rahilly和他的团队解释了二甲双胍和一种关键的循环蛋白质之间的关系，这种蛋白质被称为GDF15分子。首字母代表生长和分化因子15。该蛋白是TGF-β超家族的一员，这是一个庞大的细胞调节蛋白群。

GDF15具有广泛的生物活性，存在于多种组织中，调节细胞凋亡和细胞修复。事实证明，GDF15在二甲双胍的存在下对控制2型糖尿病起着重要作用。

这种相互关系现在已经被O’rahilly和他的团队完全阐明，并且第一次确定了服药患者体重减轻的分子机制。研究小组发现，二甲双胍与GDF15一起作用，并单独诱导体重减轻，保持能量平衡。

“我们的数据确实表明，二甲双胍的大部分(如果不是全部)减肥效果都需要GDF15。然而，二甲双胍在降低血糖和胰岛素方面仍有一些作用，这些作用与体重减轻和GDF15无关。”

研究人员发现，“二甲双胍治疗会显著增加所有定期服用二甲双胍的人体内GDF15的水平，”O’rahilly说。

他称二甲双胍是世界上最广泛使用的糖尿病药物。这种药物的通用名称是二甲双胍，其品牌名称是Glucophage。在美国的沃尔玛(Walmart)等处方药折扣店，60片片价约为4美元。

1995年，美国食品和药物管理局(fda)批准了二甲双胍，在欧洲广泛使用了几十年，最终在一个有3000多万2型糖尿病患者的国家获得批准。此外，美国有8410万人患有糖尿病前期，这是一种可能导致疾病全面发展的状况。

在药物中，二甲双胍有着悠久的历史。这种注定会成为二甲双胍的化合物最初是在中世纪从法国紫丁香中分离出来的，这种植物在科学上被称为Galega officinalis。医生用地面上的花朵和树叶治疗经常排尿的患者，这是后来被称为糖尿病的疾病的标志。的活性成分在法国紫丁香中，一种被称为山羊芸香的植物，几百年后被确认为galegine，它能显著降低血糖。

到20世纪50年代，科学家们能够利用民间药物的用途，并开发出后来成为二甲双胍的药物。近年来，纽约冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的Lloyd Trotman博士进行的体外研究表明，二甲双胍对前列腺癌细胞有效。去年11月，墨西哥的科学家发现二甲双胍能促进肺部结核分枝杆菌的破坏。该药增强了被称为β-防御素的抗菌肽的活性。该肽在肺上皮组织中很常见，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有活性。

与此同时，O’rahilly和他的同事在人类临床试验和动物模型实验中都描述了二甲双胍的好处。在这两种研究中，二甲双胍都影响体重减轻和GDF15活性。

例如，在一项人类临床试验中自然论文中，该团队测量了循环的GDF15，发现服用二甲双胍两周后，循环的GDF15增加了约2.5倍。为了确定这种增加是否持续，研究人员分别在6个月、12个月和18个月测量了蛋白质水平。服用二甲双胍的患者最终减轻了3.5%的体重。在另一项试验中，患者的损失甚至更多。

在野生型小鼠中，口服二甲双胍也增加了循环GDF15。另外，远端肠和肾脏的蛋白质水平也有所上升。二甲双胍可防止动物因高脂肪饮食而体重增加，但对缺乏GDF15或其受体蛋白GFRAL的小鼠无效。研究小组发现，二甲双胍对需要GDF15的能量摄入和能量消耗都有影响。

O'Rahilly说，其他研究团队已经复制了这项研究，向他和他的同事们保证，他们已经证明了二甲双胍是如何降低体重的。

“我们研究的关键发现已经被麦克马斯特大学的格雷格·斯坦伯格独立地复制了。我们确实正在进行进一步的研究，以探索GDF15的确切来源和如何监管，”O’rahilly说。

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