研究人员计划抗癌细胞来抗拒疲惫，攻击小鼠的实体肿瘤

斯坦福大学医学院研究人员的一项研究表明，一种名为CAR-T细胞的抗癌免疫细胞编程新方法可以延长它们的活性，并增强它们对实验室和老鼠体内培养的人类癌细胞的效力。

基因工程细胞在最初爆发活动后通常会经历精疲力竭，而这种克服这种精疲力尽的能力可能会导致新一代CAR-T细胞的发展，甚至可能对固体癌症有效——这是迄今为止研究人员一直未能实现的目标。

这些研究是在患有人类白血病和骨肿瘤细胞。研究人员希望开始临床试验在未来的18个月内对白血病患者进行试验，并最终将试验扩展到实体癌症。

“我们知道T细胞足以根除癌症，”斯坦福大学儿科学和医学教授、斯坦福癌症研究所(Stanford cancer Institute)副主任克里斯特尔·马克(Crystal Mackall)医学博士说。ob体育开户网址“但是这些T细胞已经进化到有自然的刹车，在长时间的活动后抑制它们的反应效力。”我们已经开发出一种方法来缓解这种衰竭反应，并提高CAR-T细胞对血液和实体癌症的活性。”

他还是斯坦福癌症细胞治疗中心(Stanford Center for Cancer Cell Therapy)和帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)斯坦福研究中心(Stanford research Center)的主任，在斯坦福儿童健康中心(Stanford children’s Health)的巴斯儿童癌症中心(Bass Center for Childhood Cancer)和血液疾病中心(blood Diseases)治疗患有血癌的儿童。

Mackall是该研究的高级作者，将于12月4日出版自然。前博士后学者瑞秋·林恩博士是第一作者。

病人的转基因细胞

Car-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写。从患者自己的T细胞遗传修饰，Car-T细胞被设计为通过识别细胞表面上的特异性蛋白质来追踪和杀死癌细胞。Car-T细胞疗法于2017年在全球范围内制造了全球的头条新闻，当时食品和药物管理局快速追踪他们对复发或无响应急性淋巴细胞白血病儿童的批准。那一年晚些时候，还批准了一系列Car-T治疗的成年人，具有某种类型的淋巴瘤。

但是，尽管血癌患者对CAR-T治疗的反应通常令人印象深刻，但只有不到一半的接受治疗的患者能够长期控制他们的疾病，这通常是因为CAR-T细胞变得精疲力竭，失去了它们强大增殖和积极攻击癌细胞的能力。克服这种疲劳是癌症研究人员多年来的一个关键目标。

林恩和几座转向技术联合实验室的霍华德Chang医学博士,弗吉尼亚和位路德维希癌症基因组学教授和斯坦福大学的遗传学教授,了解更多关于发生了什么当T细胞变得精疲力尽,是否有可能抑制这种疲惫。这种被称为ATAC-Seq的技术可以精确定位基因组中调控电路过表达或过表达基因的区域。

“当我们使用这项技术来比较健康和衰竭T细胞的基因组时，”Mackall说，“我们发现了基因表达模式的一些显著差异。”特别是，研究人员发现，耗尽的T细胞表现出一种主要基因活动的不平衡，这类基因调节细胞中的蛋白质水平，导致抑制T细胞活性的蛋白质增加。

当研究人员通过过表达c-Jun(一种增加T细胞激活相关蛋白表达的基因)来修饰CAR-T细胞，使其恢复平衡时，他们看到，即使在通常会导致T细胞衰竭的条件下，细胞仍保持活跃和增殖。注射了人类白血病细胞的老鼠在使用修饰过的CAR-T细胞治疗时比使用常规的CAR-T细胞活得更长。此外，表达CAR-T细胞的c-Jun也能够减轻肿瘤负担，延长带有人类骨骼的实验小鼠的寿命癌症叫做骨肉瘤。

“我们这些从事CAR-T细胞研究的人一直想知道这些细胞是否也可以用于对抗实体肿瘤，”Mackall说。“现在我们已经开发出一种方法，可以使这些细胞抵抗衰竭，并提高它们对抗小鼠实体肿瘤的活性。虽然还需要做更多的工作来在人体上进行测试，但我们希望我们的发现将带来下一代CAR-T细胞并对患有多种癌症的人产生显著影响。”

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