研究小组发现营养和滤泡性淋巴瘤之间的联系

癌症使用了大量的资源来生长:从基因组的不稳定到炎症，以及新血管的产生，肿瘤周围的微环境，以及允许它不朽的机制的使用等等。在美国国家癌症研究中心(CNIO)，由Alejo Efeyan领导的代谢和细胞信号组正在研究癌症如何利用这些资源中的一种营养物质，以获得自身的优势，重点研究由mTOR基因协调的重要代谢途径。现在，在日记里自然的新陈代谢该团队已经确定了这一途径作为滤泡性淋巴瘤起源的作用，并建议在未来的研究中探索一种可能的治疗策略，使用一种已经在临床实践中用于治疗其他肿瘤的药物。

滤泡性淋巴瘤是一种出现在淋巴系统白细胞中的癌症，由免疫系统中这些细胞不受控制的生长和增殖引起。每10万人中就有5-7人罹患此病，使其成为第二大最常见的淋巴瘤类型，而且其患病率正在上升。这种类型的癌症由于其进展缓慢，生存期很长，但目前还没有任何治愈方法:随着时间的推移，患者对有限的治疗方案不再有反应。

其原因和起源可以在免疫系统中找到。为了对病原体(例如病毒或细菌)的攻击做出反应，组成这个系统的不同细胞(B细胞、T细胞、巨噬细胞)繁殖并组织成一支军队来攻击病原体。这支大军在细胞之间建立了一种通信结构，当病原体被消灭时，细胞就会分裂免疫反应需要关闭/淘汰。然而，在一些异常情况下，这种结构保持不变，参与这种反应的B细胞的生长失去控制，并产生了肿瘤，滤泡性淋巴瘤。这种现象的遗传原因尚不清楚。

营养素有效性的误导性信号

研究人员此前观察到，每六名滤泡性淋巴瘤患者中就有一人出现RagC基因突变，RagC是mTOR信号通路上的一种基因。mTOR可以被定义为细胞的管弦乐队指挥，因为它通过不同的信息子整合分子信号来指挥和协调细胞的生长。RagC是mTOR信号通路上的信息提供者之一，它起到开/关开关的作用，使mTOR仅在B细胞生长所需的营养物质和能量存在的情况下才触发细胞生长。为了了解RagC突变是否在滤泡性淋巴瘤的起源背后，而不仅仅是具有多种突变的肿瘤固有的遗传混乱的结果，CNIO的研究人员使用了两个小鼠模型:第一个是研究这种疾病的经典模型，该模型显示在绝大多数滤泡性淋巴瘤病例中发现了染色体易位淋巴瘤．第二种是使用新的CRISPR-Cas9基因编辑技术创建的，他们在RagC中诱导突变。

“我们所看到的是，随着我们在RagC中诱导的突变，该基因编码的蛋白质总是切换到开启状态，”该小组的负责人和该研究的主要作者Efeyan解释说。“因此，参与免疫反应的B细胞认为它们有营养物质可以生长，而且它们不受控制地生长。我们的研究证实，RagC的突变是疾病的起源，因此，这是RagC在促进肿瘤中所起作用的第一个体内证据，以及通知mTOR生长所需营养物质存在的基因。”

治疗由RagC突变引起的“耳聋”

对研究人员来说，探索这一途径很有趣，因为它有一种药理学干预，如果通过未来的研究得到证实，可以相当迅速地转移到临床实践:雷帕霉素等mTOR抑制剂已经被批准用于其他类型的肿瘤，如肾癌，通过关闭这一途径，控制其异常生长。“当我们使用雷帕霉素治疗有RagC突变的小鼠时，它们有长时间的阳性反应，活得更久，淋巴瘤的侵袭性更低，”这篇论文的主要作者Ana Ortega-Molina说。“虽然这些治疗方法并不能完全治愈癌症，但对于已经生长缓慢的肿瘤来说，延缓肿瘤的进展可能对患者的生存产生重大影响。”

虽然只有RagC突变的淋巴瘤表现出持久的反应，但仅含有染色体易位的小鼠也对治疗有积极的反应，这表明mTOR通路在所有类型的肿瘤中都很重要滤泡淋巴瘤，不管它们的来源。

研究人员认为，这种异常现象特别影响参与免疫反应的B细胞，这可能是由于这些类型的细胞具有加速增殖能力的特点，当身体受到威胁时，它们需要尽快增加它们的军队，使它们对缺乏营养和免疫反应更加敏感突变在这些基因中。

研究人员特别惊讶的是，当RagC发生突变时，这些细胞似乎对其他类型的细胞通信信号充耳不闻，不仅是那些让它们相信有生长所需的营养物质的信号，还有其他的信号，比如那些警告它们认为它们正在反应的病原体已经得到控制，军队应该撤退的信号。Efeyan总结道:“如果我们想用消除周围环境信号的疗法来攻击它们，使它们停止增殖，我们就必须找出那些对这种策略无动于衷的人，并试图纠正这种耳聋，这样疗法才能起作用。”

在未来的研究中，研究人员试图确定mTOR通路对其他肿瘤的重要性，以及饮食干预是否有助于改善反应，因为RagC的功能是在有营养时激活，在缺乏这些营养时关闭。

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