MDM2可抵消黑色素瘤治疗对CDK4/6抑制剂的耐药性

Vanderbilt-Ingram癌症中心的研究和由Anna Vilgelm，MD，Ph.D.和Ann Richmond，Ph.D，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位已经确定了对黑色素瘤患者的第二线治疗。

潜在治疗将通过将目前在药物发育中的MDM2化合物与MDM2化合物组合，对某些乳腺癌规定的一类抑制剂，这是对某些乳腺癌规定的一类药物。在小鼠模型中利用黑色素瘤患者衍生的异种移植物，vilgelm及其同事首先揭示了CDK4 / 6抗性的分子机制，然后测试了组合治疗是否会逆转该过程。他们报道了肿瘤回归在多小鼠模型和人肿瘤切片培养试验中。

该研究是8月14日公布的科学翻译医学。

Ingram癌症研究教授Richmond说:“超过40%的黑色素瘤肿瘤出现CDKN2A缺失或突变，CDKN2A是一种调节CDK4/6和MDM2来控制细胞周期的基因。”

虽然CDK4 / 6的激活是黑素瘤发育的关键机制，但抑制剂与黑色素瘤的效果没有相同的效果乳腺癌。维尔格尔姆和同事试图了解原因。它们确定了特定蛋白质P21的稀缺性黑素瘤细胞系中的可能性。

MDM2拮抗剂可以稳定肿瘤抑制因子p53的表达，并诱导p21的表达，而p21的作用是调节细胞周期进展和抵消CDK4/6抑制剂的耐药性。

“MDM2抑制剂需要功能性P53工作，”Vilgelm说。“在许多类型的癌症中，P53将被突变或删除，并且这种肿瘤抑制剂的丧失允许肿瘤进展。然而，在黑色素瘤中，P53的突变相对罕见。因此，MDM2和CDK4 / 6抑制剂的联合治疗是可能有利于一大群黑色素瘤患者。"

因此,联合治疗她说，MDM2和CDK4/6抑制剂可能只对p53和RB野生型黑色素瘤患者有利。

虽然近年来，黑色素瘤的有效疗法，特别是免疫治疗，但近一半的黑素瘤患者对免疫治疗不负责处。患者往往会对靶向疗法产生抗性，并且一旦抗性发展，需要第二线治疗。

“我认为这是对黑色素瘤和RB野生型肿瘤的良好潜在的二线治疗，以及不响应或抗免疫治疗或其他有针对性疗法的抗响应或患有其他有针对性的疗法的肿瘤。”“我认为这种组合在黑素瘤的遗传方面真正有意义。”

“我们发现，将CDK4/6抑制剂与MDM2抑制剂结合可以克服这种遗传驱动黑素瘤Charchmond说，即CDKN21的突变或丧失CDKN21是非常有前途的，并且应该在临床试验中进一步测试。“

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