有效治疗NRAS突变和治疗耐药黑色素瘤的新型联合疗法

根据在线发表的研究结果，Wistar研究人员发现了NRAS突变黑色素瘤的一种新的治疗脆弱性和解决它的有效策略，使用两种临床相关抑制剂的组合EMBO分子医学。

NRAS突变黑色素瘤约占黑色素瘤病例的25%。患者的预后通常很差，因为NRAS突变黑色素瘤具有侵袭性，对大多数疗法都有耐药性。此外，继发性NRAS突变的发展代表了获得性耐药靶向治疗的机制。

“NRAS是一个非常有吸引力的治疗目标，也是一个极具挑战性的目标，”Wistar的分子和细胞癌生成计划助理教授杰西Villanueva，Ph.D.“尽管有多年的努力，但我们还没有有效的方法来阻止突变NRAS的活动，并且通过电阻机制的异质性进一步复杂化。”

她补充说:“我们已经在nras依赖性黑色素瘤中发现了一种新的脆弱性，并开发了一种联合疗法，这可能为靶向治疗耐药黑色素瘤提供一个有价值的策略。”

由于NRAS和RAS家族的其他成员已被证明很难直接针对，最有效的方法是发现其他薄弱环节。在这样的努力中，Villanueva和她的团队发现BRD4(转录调控家族的成员之一)表达的升高与NRAS突变黑色素瘤患者的低生存率相关，而BRD4是细胞增殖所必需的。

Bet蛋白的小分子抑制剂降低了NRAS突变黑素瘤细胞的活力，并且这种敏感性与BRD4表达水平相关。为了提高这种治疗的影响，研究人员与目前在临床试验中的其他RAS相关抑制剂组合评估。BET抑制剂与MEK抑制剂的组合，其阻断了黑色素瘤的基本信号传导途径，对黑色素瘤的体外有效地影响了体外，更重要的是在体内，减缓肿瘤生长和增加NRAS突变体黑素瘤的小鼠模型中的存活率。

我们分析了这种联合作用的机制，深入的研究表明，联合处理对调节细胞分裂和存活的基因的表达造成了比单独处理更强的扰动。这种效应包括对TCF19转录调控因子的强烈抑制。

为了进一步建立这些数据的治疗和临床意义，Villanueva实验室测试了具有内在和获得的治疗性的黑色素瘤的不同模型中的联合治疗。BET和MEK抑制剂的组合显着影响肿瘤生长，致力于几种靶向治疗和免疫治疗的小鼠的肿瘤生长和延长的小鼠存活率，证实了共靶向赌注和MEK引发了有效的抗肿瘤作用，可能是患者的有价值的救助策略失败了所有目前可用的疗法。

“我们有信心的临床研究和梅克组合治疗可迅速实施，因为BET抑制剂已进入高级临床试验，而MEK抑制剂已获fda批准用于BRAF突变体黑素瘤患者，“villanueva补充道。

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