微小的变化有很大的影响，逆转小鼠的糖尿病前期

一个小小的化学变化——改变了两个氢原子的位置——使健康的老鼠和胰岛素抵抗和脂肪肝的老鼠区别开来，而脂肪肝是糖尿病和心脏病的主要风险因素。这种改变防止了高脂肪饮食的老鼠出现这些症状，并逆转了肥胖老鼠的糖尿病前驱。

科学家们通过使一种叫做二氢神经酰胺去饱和酶1 (DES1)失活来改变代谢性疾病的轨迹。这样做可以阻止酶从一种叫做神经酰胺的脂肪类脂中去除最后的氢，这种脂肪类脂具有降低体内神经酰胺总量的效果。

该发现凸显了神经酰胺的作用代谢健康并将DES1确定为一个“可用药”的靶点，可用于开发代谢紊乱的新疗法，如影响数亿美国人健康的前驱糖尿病、糖尿病和心脏病。犹他大学健康和默克研究实验室的科学家领导了这项研究，并在网上发表科学2019年7月4日。

“我们已经确定了一种非常有效的潜在治疗策略，并且强调了生物系统如何受到化学的微妙变化的深刻影响，”斯科特·萨默斯，培养和素营健康, who was co-senior author on the study with David Kelley, M.D., formerly of Merck Research Laboratories.

“我们的工作表明，神经酰胺在代谢健康方面具有影响力，”夏天说。“我们认为是下一个胆固醇的神经酰胺。”

这不是第一次夏天的群体发现降低神经酰胺可以逆转糖尿病和代谢疾病的迹象。然而，先前实验中使用的技术引起严重的副作用，显示该方法不适用于治疗应用。

这一次，而不是将大锤追给问题，他们开发了一个精细的手术刀。他们想知道是否可以在精确的时间和地方进行最小的变化，并且可能会产生更好的结果。

对于降低神经酰胺，研究人员以两种方式阻断了神经酰胺合成的最终步骤。夏天的群体遗传工程化小鼠，其中编码DES1的基因可以在成年期间关闭，并在整个身体中从组织中取出该基因，或者可选地从任何一种肝脏或脂肪细胞．Kelley的群体将短发夹RNA注入成人肝脏，通过破坏RNA前体选择性地降低DES1的方法。

科学家们首先将成年老鼠放在一个高脂饮食一种类似饼干面团的食物，含有大量的糖，脂肪含量是普通啮齿动物的六倍。这些老鼠在三个月内体重增加了两倍。与肥胖相伴而来的是对他们新陈代谢健康的压力。他们开发了胰岛素抵抗在肝脏中积累的脂肪，这是代谢疾病的迹象。

在使用任一项技术降低透明酰胺后的几周内，有显着的变化。小鼠仍然肥胖，但它们的代谢健康得到了改善。从肝脏清除脂肪，它们对胰岛素和葡萄糖如健康，瘦小的小鼠反应。与此前的干预措施相比，小鼠在为期两月的调查期间保持健康。目前正在调查对健康的长期影响。

“他们的体重没有改变，但他们处理了营养的方式，”夏天说。“小鼠是脂肪，但他们幸福和健康。”

在另一种范式中，在将小鼠放入高脂饮食之前降低酰胺，防止了体重增加和胰岛素抵抗。

夏天表示，虽然有证据表明，有证据表明，有证据表明，有证据表明夏天与代谢疾病有关。他指出，诊所已经表演了神经酰胺筛选测试，以衡量个人的发展风险心脏病．

夏天和凯利现在正在开发抑制DES1的药物，以实现新的治疗方法。“这个项目提供了大量的验证，这是一项谨慎和高度有效的干预点，”Kelley说。

当好的变坏

如果神经酰胺导致健康状况不佳，我们为什么首先拥有它们？夏天的小组通过测量脂质如何影响新陈代谢的方式解决了这个问题。他们发现神经酰胺突显了许多机制，促进细胞中脂肪的储存。它们还损害了细胞使用葡萄糖的能力，一种糖作为燃料。

这些效果的证据包括激活分子途径AKT / PKB，其抑制细胞合成糖的能力并从血液中取出。同时，神经酰胺通过使肝脏中的细胞增加脂肪酸以增加脂肪酸储存和脂肪组织以燃烧更少的脂肪的脂肪酸的速度减缓脂肪酸的成交量。

夏天表示，细胞如何使用燃料的转变是在短期内的优势。这是因为神经酰胺在加强细胞膜中具有另一种作用。此外，促进脂肪储存增加了神经酰胺的产生。这些数据导致模型，表明神经酰胺的一个好处是它们保护细胞。当食物丰富而细胞储存大量脂肪时，宫胺水平的增加增强了细胞的外膜，防止破裂。

萨默斯实验室的研究生特雷弗·蒂佩茨(Trevor Tippetts)解释说:“担任这个职位通常是好事，但也可能是坏事。”他是美国大学卫生研究助理教授Bhagirath Chaurasia博士，以及他们的两位默克同事Rafael Mayoral Moñibas博士和Jinqi Liu博士，共同担任主要作者。

Tippetts解释说，在持续高水平的神经酰胺时，在慢性过度的慢性过度的慢性过度的问题时出现问题。夏天的团队推测，持续对代谢稳定性的损害导致胰岛素抵抗力脂肪肝疾病。

结果提示神经酰胺的正常作用。“我们认为神经酰胺进化成了一种营养传感器，”肖拉西亚说。他说，神经酰胺作为一种信号，帮助身体应对进入细胞的脂肪量超过其能量需求和存储能力的情况。

这些发现导致深入了解身体中的细​​胞如何评估营养状况并相应地适应。“对我来说，这是真正令人兴奋的结果，”Chaurasia说。

该研究发表在《目标定位神经酰胺双键改善了胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。“在科学2019年7月4日在线在线，并作为犹他大学卫生大学调查人员的合作，默克研究实验室，Baker Idi Heart和糖尿病学院，文莱大学和Sciex。

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