2019年7月24日

叶酸可以降低与HIV药物dolutegravir相关的神经管缺陷风险

DoluteGravir是治疗艾滋病毒感染的优选药物，但它最近已与在早期妊娠期间接受药物的母亲的神经管缺陷的风险增加到6至9倍。贝勒医学院的研究人员怀疑叶酸（维生素B9），已知是防止绝大多数神经管缺陷案件，可能是DoluteGravir的负面副作用的一部分。

身体将膳食叶酸转化为叶酸，介导正常的神经管发育。研究人员发现，该药物干扰叶酸与其受体的结合，从而促进神经管缺陷。重要的是，在动物模型中，叶酸补充可以减轻药物治疗的风险，这表明向高危人群提供叶酸强化食品将显著降低多卢替格拉韦引发这类神经发育问题的机会。这项研究发表在该杂志上艾滋病。

“神经管缺陷发生在神经管的发展时，胚胎发育的胚胎中枢神经系统发生在胚胎发育的早期阶段中断。在人类中，这是指妊娠第17至30天，”罗伯特·卡布拉博士（Robert Cabrera博士）表示，精密环境健康中心副教授和贝勒医学院分子和细胞生物科。

多亏了过去50年里进行的大量临床研究，研究人员知道膳食叶酸对绝大多数神经管缺陷有保护作用。这一发现导致87个国家在谷物和谷物产品中强制强化叶酸，包括1999年以来的美国，并因此预防了这些国家的绝大多数神经管缺陷病例。

体内需要叶酸进行多种细胞过程，包括DNA的结构块的合成，这对于增殖细胞至关重要。缺乏足够的叶酸抑制DNA合成和细胞增殖，并且可以具有严重后果，特别是在生长胚胎中，其从事活性细胞增殖。胚胎缺乏胚胎，以及遗传和环境因素，可以导致神经管闭合失败并导致缺陷。

“我的同事和我的同事与其与其受体进行了学习的经验，培养了叶酸效应，因此我们决定探讨DoluteGravir之间的关联和神经管缺陷的风险是否有叶酸受体与叶酸相互作用，”Cabrera表示。

以前的证据表明，干扰叶酸受体可以导致神经管缺陷。实验动物的研究表明，这种破坏可能导致后代的发育缺陷。此外，Cabrera和他的同事曾发现叶酸受体的抗体水平在具有神经管缺陷的婴儿的母亲的血清中较高。

使用各种实验室技术，研究人员在本研究中发现，在治疗浓度下，该药物确实破坏了叶酸与其受体的结合。这种破坏涉及至少四名球员：叶酸，叶酸受体，多杜杜格拉维韦和钙离子。已知钙增加叶酸与其受体结合，并且Doluteglavir对带正电荷的离子如钙具有亲和力。研究人员提出，加入叶酸韦韦通过与钙相互作用而改变叶酸受体结合，并且所得复合物不易溶解，可少于可用以携带其生物学功能。

此外，与斑马鱼一起使用动物模型，卡布雷拉和他的同事们还发现，在施肥完全破坏胚胎发育后，将胚胎暴露于多杜特格拉弗，从一至三小时开始;但是，重要的是，通过同时向胚胎提供叶酸来减轻这种毒性。有趣的是，施肥后将胚胎暴露于药物中的5至8小时没有改变其发展，表明早期发展是胚胎最容易受到Doluteglavir毒性的关键时期。

在具有叶酸 - 强化食物的人群中，育龄时代的女性将减少患有神经管缺陷的婴儿的风险。例如，疾病控制和预防的中心报告称，美国不到1％的人口缺乏叶片酸。但在其他国家，如博茨瓦纳没有这种强化食品的国家，高达40％的人群在叶柄中可能缺乏，卡布拉解释说。

“在博茨瓦纳，最多三分之一的女性是艾滋病毒阳性的，这种药物主要被育龄妇女使用。考虑到这些同样的女性可能也缺乏叶子和其他维生素和矿物质，可能具有贫血引起的铁缺乏症，与药物的综合效果增加了神经管缺陷对他们婴儿的可能性，“卡布拉说。”这就像是完美的风暴，但好消息就是这样一个简单的解决方案，即几个国家已经实施 - 提供了加强的食物叶酸”。