SIRT1在慢性髓系白血病中发挥关键作用，以帮助白血病干细胞的持久性
慢性髓系白血病患者可用酪氨酸激酶抑制剂治疗。虽然这些有效的药物导致深度缓解和延长生存，但原始白血病干细胞在缓解期间抵抗消除，并继续作为治疗的主要障碍。
因此，大多数患者患有慢性髓系白血病CML，或CML，需要无限期抑制剂治疗，以防止疾病复发。他们还面临着不合规、有毒和财务负担的风险。开发有效的治疗策略以改善CML和相关癌症的患者预后取决于确定导致这些持久性的关键机制白血病干细胞．
在一项发表在临床研究杂志阿拉巴马大学伯明翰分校的Ajay Abraham博士，邱少伟医学博士，Ravi Bhatia医学博士及其同事展示了应激反应蛋白SIRT1如何在维持CML白血病干细胞的再生潜力和促进CML白血病发展中发挥重要作用。
“我们的研究为SIRT1的活性及其在CML白血病干细胞中的作用提供了概念上的进步和新的生物学见解，”资深作者Bhatia说。在UAB, Bhatia是医学教授，血液学和肿瘤学部门主任，以及UAB奥尼尔综合癌症中心临时主任。
2012年，Bhatia及其同事报道，与正常造血干细胞相比，SIRT1在CML白血病干细胞中过表达，这种过表达有助于CML白血病干细胞的维持和对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。然而，其潜在机制尚不清楚。
为了研究这些机制，UAB的研究人员使用了同样具有SIRT1基因缺失的CML小鼠模型。这使得他们能够将野生型白血病干细胞与sirt1缺失的白血病干细胞进行比较。
研究细节
他们发现SIRT1在增强中起着重要作用氧化磷酸化白血病干细胞中的线粒体。此外，研究人员发现，白血病干细胞中线粒体代谢的增加并不依赖于将正常静止的造血干细胞转化为白血病干细胞的突变激酶的活性。
线粒体是细胞的动力源，提供细胞正常需要的几乎所有能量。氧化磷酸化利用氧气产生能量;非白血病造血干细胞——来自健康小鼠或人类的非癌变造血细胞，通过一种称为糖酵解的替代代谢产生能量。
已知用酪氨酸激酶抑制剂治疗可以抑制白血病造血。当sirt1缺失的小鼠用酪氨酸激酶抑制剂， UAB的研究人员发现，这种药物对白血病造血功能的抑制作用更大。
在小鼠模型中，SIRT1敲除也会损害CML的发育。与没有SIRT1敲除的CML小鼠相比，研究人员发现，在白细胞和中性粒细胞数量增加、脾脏增大和死亡时间延迟等方面，CML小鼠出现了显著延迟。该缺失还逆转了CML干细胞从骨髓到脾脏的再分配。
SIRT1是一种去乙酰化酶，已知可以去乙酰化并激活转录共激活子pgc -1- α。这增强了线粒体DNA复制和基因表达，并促进线粒体活性。Bhatia及其同事发现pgc -1- α抑制剂能够显著降低线粒体耗氧量，这是氧化磷酸化的一个标志。因此，抑制剂的作用类似于SIRT1缺失。这一发现支持pgc -1- α在CML干细胞和祖细胞线粒体代谢调节中的重要作用。
研究人员还发现SIRT1的一种化学抑制剂能够减少小鼠和人类CML白血病干细胞中的氧化磷酸化。
有趣的是，在小鼠模型中，正常的非白血病造血干细胞中SIRT1缺失并没有抑制稳态正常造血。Bhatia指出，开发靶向抗酪氨酸激酶抑制剂治疗的持久性CML白血病干细胞的有效方法一直是一个挑战，同时不会对正常造血干细胞造成毒性。
Bhatia说，这项研究的影响延伸到其他血液系统恶性肿瘤，包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤。
Bhatia说:“我们的研究揭示了关于SIRT1在造血干细胞和白血病干细胞维持、生长和抵抗的代谢调节中的作用的新知识和新概念。”“这提高了开发改进策略来针对不依赖激酶的代谢改变的可能性。”
亚伯拉罕和丘是共同的第一作者临床研究杂志研究表明，“SIRT1调节CML茎的代谢和白血病潜能细胞．"
