鼠标中性粒细胞缺失为多发性硬化症中的发病机制提供了线索
多发性硬化是一种自身免疫性疾病,可损害中枢神经系统的神经细胞的绝缘鞘。患有疾病的人可能会失去视力,患弱肢体,表现出退行性症状并具有障碍的认知。
虽然多发性硬化有17个批准的疗法来修饰疾病,但没有能够停止疾病进展。因此,研究人员使用称为实验性自身免疫脑脊髓炎或EAE的小鼠模型,以发现可能转化为多发性硬化患者治疗的疾病机制。阿拉巴马大学的研究人员在伯明翰现在报告了在期刊上JCI Insight.妊娠中性粒细胞如何导致严重损坏,鼠标模型EAE的形式称为非典型EAE,攻击小脑脑组织。
“这些发现有助于我们对脑靶向EAE的病理生物学的理解,并记录中性粒细胞在自身免疫性神经炎炎症中的不利作用,”埃蒂“TIKA”Benveniste,Ph.D.和Hongwei Qin,Holdwe Autha,Ph.D.的高级作者研究。Benveniste和秦是UAB科技部门,发展和综合生物学系教授和副教授。
来自中性粒细胞的许多证据指向他们对多发性硬化症的不利影响。中性粒细胞是体内最常见的白细胞,但它们在多发性硬化中的确切功能尚不清楚。它们正常,健康的功能是保护人类,作为嗜中性粒细胞速度到感染或炎症的部位,辅助他们爬出血液和受影响的组织的能力。在日常生活中,人们遇到它们作为脓液中发现的最普遍的细胞,因为感染清除。
来自UAB和其他地方以前研究的几条证据形成了本研究的基础。这些包括1)UAB研究人员和其他人表明脑靶向,非典型EAE主要是一种中性粒细胞驱动疾病;2)称为Jak / Stat的细胞信号通路的失调与多发性硬化和EAE相关;3)已知称为粒细胞菌落刺激因子的细胞因子在多发性硬化中具有不利作用,因为它与患者的神经功能残疾和病变负担相关。
在实验中,UAB研究人员通过使用删除的SOCS3基因的小鼠人为地表达了Jak /统计信号传导系统。SOCS3是jak / stat途径的负调节器;在没有SOCS3的情况下,JAK / Stat途径过于活跃并促进炎症。结果,在其骨髓细胞中具有SOCS3缺失的小鼠具有严重的脑靶向的非典型形式的EAE,其与小脑中性粒细胞浸润和STAT3的过度激活,其中七种统计蛋白之一,其在JAK /统计细胞信号通路。
使用该模型,研究人员发现,来自缺乏SOCS3的小鼠小鼠的细胞粒细胞显示出超活化表型并产生过量的反应性氧物质,可以损害细胞结构的化学活性化合物。然而,如果给予小鼠的治疗以中和反应性氧物质,则非典型EAE的发作延迟,并且减少了疾病严重程度。
导致这些变化的机制是SOCS3缺陷型中性粒细胞中增强的STAT3活化,响应于粒细胞菌落刺激因子的超活化表型,并通过粒细胞菌落刺激因子在中性粒细胞喷射后增加了活性氧物质的产生。此外,当给予小鼠以中和粒细胞菌落刺激因子时,非典型EAE的发病率和严重程度显着降低。
研究人员在粒细胞菌落刺激因子刺激后,研究人员在SoCS3缺陷的中性粒细胞中测序了信使RNA,以鉴定最差异影响的细胞信号传导途径和蛋白质。
“总的来说,我们的工作阐明了SoCS3缺陷小鼠中粒细胞菌落刺激因子/ stat3信号传导的超敏反应通过增强的中性粒细胞激活和增加的氧化应激来引起非典型EAE,这可以解释粒细胞菌落刺激因子的不利作用多发性硬化症耐心。此外,该工作表明粒细胞菌落刺激因子和中性粒细胞可能是MS中的治疗目标,“秦和比维斯特说。
该研究,“SoCS3的缺乏通过增强的中性粒细胞激活和ROS生产导致脑靶向EAE,”发表在杂志上JCI Insight.。
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