shank3：好的，坏和充满希望的

一些神经精神疾病可能归结为脑细胞之间沟通的良好程度。这可能受到许多因素的影响，包括在突触(两个脑细胞之间的交流点)上有过多或过少的功能蛋白质。SHANK3就是其中一种蛋白质。在他们的实验室里，胡达·佐格比(Huda Zoghbi)博士、小吉米·l·霍尔德(Jimmy L. Holder Jr.)博士和同事们一直在广泛研究SHANK3，他们和其他实验室已经发现了这种蛋白质的优点、缺点和希望所在。

坏处:SHANK3含量过低会导致神经系统疾病

SHANK3基因位于22号染色体的顶端，具体位于22q13区域。我们遗传了两条染色体22s，一条来自母亲，另一条来自父亲。当22q13区域中包含SHANK3的部分在两个22s染色体中缺失或当SHANK3发生某些突变时，结果就是费兰-麦克德米德综合征。”Holder说，他是贝勒医学院儿科、神经学和发育神经科学助理教授。ob体育开户网址“缺少SHANK3基因两个副本中的一个的人，其SHANK3蛋白含量只有正常人的一半。”

“Shank3蛋白座椅在突触。将其视为许多其他蛋白质可以码头，相互作用和影响神经元的突触的平台，”Zoghbi表示，他是贝勒和导演的分子和人类遗传学教授和儿科和神经科学ob体育开户网址德克萨斯州儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所。

“一种蛋白质作为许多其他蛋白质的平台，只有一半的数量将影响突触的工作方式。结果是个体表现出不同程度的智力残疾，延迟或缺失语言，自闭症谱系障碍的症状，低肌肉张力和运动迟缓和癫痫，”霍尔德说，他也是Jan和Dan Duncan神经研究所的成员。

正如预期的那样，Shank3缺失会破坏小鼠模型中的突触传递。这种突触破坏会导致异常行为，包括改变社会互动运动协调障碍和重复行为。

由于Shank3对许多蛋白质有多个对接位点，它参与了许多细胞通路，据报道，当Shank3在动物模型中丢失时，这些通路就会中断。但是，单个对接位点和细胞通路是否独立地介导了疾病的不同症状?

“回答这个问题会对治疗的发展有影响，”佐伊比说。“如果Shank3上的每个模块或对接网站独立地调节症状的子集，那么纠正一个细胞途径最有可能是纠正所有症状。”

为了回答模块化的问题，研究人员开发了一个小鼠模型携带着shank3 - s685i的变体，这与自闭症患者身上发现的变体相似。该个体有两个SHANK3拷贝，但其中一个S685残基上的多个对接位点由于单个氨基酸的变化而发生故障，无法与相应的对接蛋白相互作用。

携带S685I基因的小鼠不会出现在缺少完整的Shank3基因拷贝的小鼠身上观察到的所有症状。相反，S685I动物表现出更强的社会支配能力和社会梳理能力，但没有运动缺陷、增加的焦虑或不正常的自我梳理行为，这表明这些症状是通过与其他连接点和细胞通路的相互作用介导的，这些通路也与Shank3相关。

“这一发现促使我们提出一种新颖的策略来恢复Shank3活动，”持有人说。“我们假设，而不是恢复shank3下游的单个细胞途径，而恢复缺乏一份基因副本的小鼠的正常量的shank3蛋白可能恢复蛋白质的全部活性并减少或消除一些症状。”

优点:激酶调节SHANK3的稳定性

据称，Zoghbi及其同事们旨在识别增加Shank3蛋白的量的策略，这通过缺乏缺乏Phelan-McDermid综合征的基因的第二份副本减少了一半。打破新的地面，它们看着细胞机制，调节SHANK3稳定性，重点关注人类Kinome，该组合在基因组中编码的一组蛋白质激酶。

“我们看着蛋白质kinases-enzymes,添加磷酸基因为我们发现Shank3被广泛地标记了磷酸基。此外，我们知道在蛋白质中添加磷酸基团是调节其稳定性的一种常见方式，激酶的活性本身可以通过某些小分子进行调节，”Holder说。

研究人员发现了许多可能调节Shank3稳定性的激酶，包括一些使其不稳定的激酶，例如ERK2。ERK2是已知的第一个直接向Shank3添加磷酸基以促进其降解的激酶。

他们还发现，从基因上删除ERK2基因或用药物抑制其激酶活性会增加小鼠模型中的Shank3丰度。

希望:调节SHANK3的丰度可能提供新的治疗方法

先前的研究结果促使研究人员进行进一步的研究，以更好地理解如何使Shank3丰度完全正常化。

佐格比说:“通过操纵ERK2，我们能够部分恢复Shank3的丰度。”“我们认为有必要为Shank3的稳定性找到更多的监管机构，以实现完全恢复。这可能会带来潜在的治疗方法，以调节剂的混合物的形式，促进将SHANK3提高到正常水平。”

静脉筛查用于Shank3稳定性调节剂的遗传筛选方法也可以应用于鉴定其他剂量敏感基因的调节剂，并且可能有助于新的治疗策略。

“一起参加，这些研究表明了研究小型遗传变化的后果的价值，例如突变体S685L的单个氨基酸变化，以获得可能导致新型治疗的新观点，”持有人说。

“也许这就是为什么许多精神疾病一直难以解决的原因。也许它们不是由一个完整基因的完全丢失引起的，而是由单个基因的微小变化引起的，”佐格比说。“在人类SHANK3变体S685l的例子中，一个由错义突变导致的氨基酸变化会影响10%到20%的突触，但这足以中断神经元的通信。”

“通常不确定一个基因中的诸如畸形变异等细微遗传变异是否是结果的。这是一种在功能上进行评估的策略，”持有人说。

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