新的治疗目标发现积极的小儿癌症的治疗方案

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经发现,恶性杆状的肿瘤(捷运),一种罕见的儿科癌症没有有效的治疗方法,可能是敏感药物,阻止癌细胞的能力处理错误折叠的蛋白质。研究结果为这些提供急需的治疗目标和其他癌症由SMARCB1基因的突变引起的。

基于这些研究结果,发表在今天癌症细胞,研究人员现在领先的II期临床试验,调查这种方法在肾髓样癌(RMC),一个相关的青少年癌症还以SMARCB1突变。

恶性杆状的肿瘤是激进的小儿癌症,通常出现在孩子第一年的生活,解释Giannicola热那亚人,医学博士泌尿生殖医学肿瘤学助理教授和这项研究的共同作者。

“这是有点幸运,这是非常罕见的癌症。与目前的治疗约一年,预后ominous-just,”吉诺维斯说。“这是一个孤儿疾病,这意味着它没有有针对性的治疗。当前选项包括大剂量化疗、放疗和手术,这可能会导致重大的发育和神经系统影响,增加二次癌症的风险在以后的生活中。”

回答未满足的需求驱动的捷运和其他癌症患者由于SMARCB1突变,捷运的研究人员开发出一种小鼠模型来研究疾病的生物学和发现的漏洞。研究人员创建了一个马赛克小鼠模型,这意味着只有一个子集的细胞进行突变,研究在特定的细胞和组织失去SMARCB1老鼠。

“使用胚胎镶嵌方法,我们能够克服当前技术的局限性和创建一个模型,忠实地模仿人类捷运的特点,”亚历桑德罗·Carugo说博士研究所研究员应用癌症科学研究所(IACS)。“我们证明了,在我们的模型中,SMARCB1-deficient细胞失调为特征的蛋白质合成和处置,导致他们被加载错误折叠蛋白质聚合。”

过量或错误折叠的蛋白质可能会毒害人的细胞,因此,展开的蛋白质反应(UPR)和内质网(ER)应激反应途径通常激活蛋白质浪费。然而,SMARCB1丧失,这些途径被劫持和错误的激活蛋白在恶性肿瘤细胞中积累。

研究人员还发现癌症细胞能够生存这积累通过p53的活动,通常一个肿瘤抑制行为阻止肿瘤的生长。相比之下,SMARCB1-deficient细胞似乎激活p53的生存优势,事实上,可能从化疗中获益,这也进一步刺激p53活动。

“TP53突变基因最频繁在癌症,但它似乎没有突变在捷运,“Carugo说。“我们很兴奋得知,在这里,它的功能,因为细胞需要平衡p53蛋白积累与SMARCB1损失。”

认识到mis-regulated蛋白通路作为一个潜在的弱点,研究人员利用MD安德森的治疗发现的功能平台,包括大船公司,设计一种药物组合来测试这个假说。治疗发现部门是一个独特的群临床医生、研究人员和药物发现科学家致力于开发创新的治疗方案,受到病人的需要和指导下安德森医生的专业知识。

研究人员针对两种机制重要的清算蛋白质浪费,称为自噬和蛋白酶体降解。阻止这些小鼠模型导致完整的肿瘤回归,研究结果进一步证实了在小鼠移植和细胞系来源于人类的捷运。

本研究的发现让研究人员启动二期临床试验测试蛋白酶体抑制剂结合化疗患者RMC。这个罕见的肾癌,也由SMARCB1突变,影响青少年和年轻的成年人,主要是非洲裔美国人与镰状细胞特征。试验也可用于青少年和成年人肾脏开发捷运。

“这是第一个专门为SMARCB1-mutant RMC审判。这些是罕见的癌症,不应对照顾其他肾癌的标准,”吉诺维斯说。“有需要的新疗法治疗这些患者。我认为我们已经开发了一个好的平台发现,为这些患者提供选择和希望的家庭。”

研究人员正在努力扩大试验在未来包括儿科捷运和其他SMARCB1-related癌症。此外,治疗新药发现团队将继续调查这些患者可能受益于未来。

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