三重组合癌症免疫疗法改善了临床前黑色素瘤模型的结果

过继细胞转移(ACT)是一种很有前途的癌症免疫疗法，它包括从癌症患者体内分离出能够靶向肿瘤的T细胞，选择更活跃的T细胞并在实验室中扩大它们，然后将它们输回患者体内。ACT已经可以用于一些疾病的临床治疗——2017年FDA批准car - T疗法用于患有急性淋巴细胞白血病的儿童和患有晚期淋巴瘤的成人——另外一种ACT形式的临床试验正在针对黑色素瘤进行。

虽然法案在其中一些患者中产生了戏剧性的结果，但并非所有的回应治疗到目前为止被证明对实体肿瘤。优化ACT可以使更多类型癌症的患者能够受益于有前途的疗法。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员在10月份在线发表的一篇文章中报道说，将ACT与一种泛pim激酶抑制剂和一种PD1抑制剂结合，改善了临床前模型的结果临床癌症研究。他们发现这种三联疗法(PPiT)使抗肿瘤T细胞的迁移增加了一倍细胞与单独的单独行动相比，对肿瘤部位和小鼠的四倍生存。

通过这种三重组合治疗，更多的T细胞持续存在。这对行为很重要，因为转染的T细胞在宿主内部延长抗击肿瘤细胞，更好，“Shikhar Mehrotra，Ph.D.，博士学位本文是南卡罗来纳医科大学和荷兰癌中心成员的外科肿瘤和免疫治疗计划的合作科学主任。

作为三联疗法的一部分，与ACT一起使用的两种药物中，PD1抑制剂广为人知。包括PD1和PDL1inhibitors在内的检查点抑制剂的临床成功，使免疫治疗成为癌症治疗的第五大支柱，加入了化疗、手术、放疗和靶向治疗的行列。PD1和PDL1抑制剂可以解除免疫系统的“刹车”，使T细胞能够“看到”隐藏在肉眼下的肿瘤。

相比之下，PIM激酶抑制剂是相对新的孩子在街区。PIM激酶是可以控制许多细胞过程的蛋白质，包括能量。ACT的一个临床障碍是重新注射的T细胞所显示的能量缺乏。Mehrotra和他的团队开始研究是否用抑制剂靶向PIM激酶可以帮助这些重新注射的细胞维持更长时间的能量。

“一个开始增殖的T细胞就像任何一个人早晨起床时精力充沛一样，”Mehrotra解释说。“就像一个人一天下来可能会感到精力不足一样，T细胞会变得‘疲劳’和效率低下。”我们想知道PIM激酶抑制剂是否可以帮助防止这种情况发生。”

Mehrotra和他的团队在T细胞中针对PIM激酶，使它们类似于T细胞的特定亚型，称为中央记忆T细胞。大多数法案试验使用快速扩增的效应T细胞（准备攻击肿瘤的T细胞），但是当患者恢复时，这些T细胞通常会耗尽。中央记忆T细胞产生更持久的反应肿瘤细胞。当Mehrotra和他的团队阻断T细胞中的PIM激酶时，这些细胞开始表现得像记忆T细胞一样，表现为表达中心记忆T细胞标记物的细胞数量增加。

“所有的细胞都需要能量，”Mehrotra说。“如果你能控制T细胞使用能量的方式，你就有可能阻止它们变得疲惫。在这种情况下，我们以PIM激酶为靶点，并表明，结合检查点疗法和ACT，我们得到了T细胞反应和肿瘤控制的改善。”

实际上，在小鼠模型中，三重组合治疗或PPIT，更好地控制了建立的黑素瘤的生长，而不是ACT，检查点治疗，或PIM激酶抑制剂单独或PIM激酶抑制剂，以及PIM激酶抑制剂或ACT和检查点治疗。此外，更多T细胞渗透到肿瘤并且已经减少了PD1的表达，使肿瘤越难以关闭它们。

“我们最终希望能够在诊所实施这种治疗方法，”Mehrotra说。“然而，我们必须首先探讨Pan-PIM激酶抑制剂的任何潜在副作用，并确定一个更具选择性抑制剂是否靶向一种类型的PIM激酶可能在造成较少的潜在副作用时有效。“

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