追踪可能导致疾病的microRNA候选基因

九达奥克的侧面项目变成了更大的东西，他的博士学位论文已经开始了。

“该项目始于我在研究生院第一年结束时提出的资格考试，”奥克，分子和人类遗传学研究生橡树橡树橡树橡树橡橡树橡树橡树王先生在萨隆博士的实验室。“这是当时的偏离符合条件的考试，这意味着实验室之前没有在这个主题上工作过。”

普隆实验室的主要兴趣之一是癌症易感性，特别是研究基因变异的蛋白质编码区域可能是导致儿童癌症易感性的原因。

“我开始该项目认为我们很长一段时间都专注于蛋白质编码区。但它们只占了1％的基因组，所以我认为通过查看我们可能发现的剩余99％，我们可能会发现可能的变化奥克说，解释一些未经认可的病例。

在他的鉴定考试中，橡木建议看看MicroRNA的变化。

Oak说:“尽管人们经常研究细胞中发现的microRNA的数量与人类疾病有关，但是microRNA与疾病相关的变化还没有得到充分的研究。”

microRNA是小的非编码RNA，只有约18至25个核苷酸;它们比蛋白质代码的基因小得多，这是千核苷酸长。通过与其他基因RNA中的匹配序列结合，Micrornas上调或下调超过60％的基因的表达。一条microRNA一次可能会改变多达200个基因的表达水平，因此影响了许多不同的途径。

干扰microrna的正常功能会导致其靶基因的表达改变，这与多种人类疾病有关，如癌症、心血管疾病和发育性疾病。

“当他介绍了这项提案时，我认为这是一个好主意，”普罗恩说，普罗尼省帕林儿科 - 肿瘤学教授和德克兰儿童医院癌症遗传学临床和研究课程主任。ob体育开户网址

欣赏与疾病相关的MicroRNA变异优先考虑

Oak开发了一种名为敬佩的新型计算工具，意思是miRNA元素注释数据库。钦佩广泛注释人类microRNA变异，以确定哪些可能导致或导致疾病。

“当我开始做这个项目时，遇到了很多挑战，”Oak说。“大多数基因组测序数据集是全外显子组测序(WES)，它只捕获蛋白质编码区域。所以首先，我观察了WES数据集捕获microrna的情况，发现它们捕获了大约50%。”

第二次挑战是确定通过已经可用的不同注释工具注释的MicroRNA突变的突变程度。这些注释工具允许研究人员添加有关每个MicroRNA的更多信息的解释或评论的说明。

“有各种各样的注释工具可以识别突变在基因组中的一般位置，而不仅仅是microRNA。我发现这些工具并没有准确地注释microRNA;他们倾向于蛋白质编码基因的潜在变化，而不是对microrna的影响。这些工具也没有包括能够帮助我们解释和优先考虑microRNA在疾病中的潜在作用的全面信息，”Oak说。

Oak研究了一种microRNA注释工具，该工具可以正确地注释所有microRNA变异，然后使用它来分析一个最大的公开可用的成人WES数据集(gnomAD)，以建立正常人群中microRNA变异的基线。

“这种方法让我们得出关于MicroRNA在普通数据集中多久变化的结论，”奥克说。“了解背景变异将有助于我们识别疾病状态的潜在microRNA变体。”

为了识别可能与疾病相关的microRNA, Oak开发了一种称为等位基因频率百分位评分的度量方法，该方法显示了microRNA与这些大数据集中的其他microRNA相比变化的频率。然后，他选择了一组位于低四分之一的microrna，基本上突出了那些变化不大的。其理由是，在成年人中高度保守的小分子核糖核酸之所以如此，是因为否则疾病可能随之而来。这些高度保守的microrna可能与疾病相关。

研究人员随后应用这种新工具分析了1万例癌症病例的突变，其中包括癌症基因组图谱pananceratlas WES数据集中的32种癌症类型。

“我们发现与血液学癌有关的miR-142突变，确认了几年前的发现。此外，我们发现miR-21中的microRna突变，尚未与癌症相关联。我们与欣赏的分析表明这些突变可能会有助于涉及食管癌的机制。

Oak说:“在个人层面上，我发现这项工作非常令人满意，因为我认为它为我们的实验室贡献了一项新技术，填补了该领域的空白。”从科学的角度来看，ADmiRE为那些还没有发现致病基因的研究人员提供了一种新的资源疾病在蛋白质编码基因中。我们有公开提供此工具而且研究人员可以应用它以确定miRNA序列中是否存在信号。可能在临床实验室可以使用该工具。“

“我认为这很重要工具”,Plon说。“microRNA的突变多年来一直未被发现，但我认为，ADmiRE将允许拥有突变数据的实验室来看看这些我们知道的突变是否在人类健康生物学中发挥了重要作用。”

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