癌症研究人员发现了耐药性肿瘤的“阿喀琉斯之踵”

加州大学旧金山分校的科学家们已经弄清楚了为什么一些肺癌在最初对靶向治疗有反应后会产生抗药性。他们说，在这个过程中，他们设计了一种新的双管齐下的方法，可以在实验室里有效地治疗这些癌症，并为精确医学的未来带来巨大的希望。该研究结果发表在11月26日的《科学》杂志上自然医学。

精确治疗战胜癌症

某些肺癌的特征是一种名为EGFR的蛋白质发生突变。正常情况下，EGFR作为一个复杂分子电路中的“开/关”开关，告诉细胞何时适合生长和分裂(开)，何时不适合生长和分裂(关)。虽然该回路通常知道何时关闭自身，但在肺中发现的EGFR突变形式癌症卡在“开”位置。这会导致异常的细胞增殖，并将健康组织转化为癌症。

尽管科学家已经开发出了设计药物目标突变EGFR并激活肿瘤尽管美国政府的自毁机制，但这些疗效很少持久。即使连续三代针对突变蛋白的越来越有效的精确治疗，结果总是相同的:长达18个月的缓解，然后复发。当肿瘤复发时，就会产生抗药性并且比以前更具侵略性。

“精准医疗的前景在于，它允许医生使用针对患者独特癌症的药物来治疗患者。”但是，对于所有的炒作，精确医疗往往不能发挥其潜力。这是一个需要解决的不幸的临床现实，”加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学副教授、新研究的资深作者Sourav Bandyopadhyay博士说。

Bandyopadhyay说，精确治疗的前景和它的实际疗效之间存在差距的原因是肿瘤是聪明的。即使在最初受到靶向治疗的冲击后，它们也能重新布线内部电路，设计新的策略来促进自身的生存。虽然研究人员已经表明，在肿瘤变得抗性后，这些药物继续抑制EGFR活性，自我重新挤出意味着肿瘤不再依赖于突变蛋白以持续存活。Bandyopadhyay想知道为什么。

极光是巨蟹座的“致命弱点”

为了确定耐药性的驱动因素，研究人员取了多个EGFR突变的癌细胞系，并在培养皿中用奥西替尼或罗西替尼处理它们，这是针对突变蛋白的第三代药物。奥西替尼被FDA批准用于egfr突变非小细胞肺癌的治疗。尽管癌细胞似乎在服用药物后死亡，但仅仅六周后它们就对两种药物都产生了耐药性。

在癌细胞停止响应EGFR药物后，研究人员测试了94种另外的药物，以了解是否可以逆转所获得的阻力。他们发现靶向蛋白质的药物，叫做极光激酶A，与Osimertinib或Rociletinib相结合，杀死了癌症细胞一劳永逸。

当研究人员将肺癌患者的耐药肿瘤移植到活老鼠体内时，也观察到了类似的结果。虽然仅用EGFR药物治疗小鼠时，肿瘤继续生长，但同时靶向两种蛋白质的双管齐下的方法使肿瘤萎缩，没有观察到对小鼠的毒性。

“Aurora激酶从未与癌症中的耐药性相关联。这是一个根本新的抵抗途径，”Bandyopadhyay说，他也是UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心。

奥罗拉帮助癌症逃离死亡

研究人员发现，极光并不会自行驱动肿瘤生长。这就是为什么只针对Aurora的治疗方案不能阻止癌症的进展。Aurora为恶性肿瘤提供了一种逃避死亡的方法。

奥西替尼和罗西替尼通过关闭突变的EGFR而起作用。这不仅减缓了癌症的生长，还触发了它的自毁回路，导致肿瘤萎缩和死亡。也就是说，直到肿瘤重新连接并激活极光。

奥罗拉用作癌症的逃生舱。独立于EGFR，Aurora沉默电池的自杀电路，无论EGFR都在讲述这些电路，确保癌症的持续生存。通过靶向极光和突变场EGFR串联，研究人员通过密封关闭其孤独的逃生舱口有效地密封了癌症命运。

临床意义重大的发现

研究人员不仅发现了一种靶向耐药肿瘤的新方法，他们还确定了一种生物标志物，可以告诉临床医生他们正在治疗的肺癌是否对针对EGFR和Aurora的联合治疗敏感。

研究人员发现，在晚期患者的活组织检查中，一种名为TPX2的蛋白质水平升高，药品来自多个病人的耐药肺癌。他们认为TPX2可以激活极光激酶，它可以帮助临床医生识别病人的肿瘤何时会被联合靶向治疗所抑制。

Bandyopadhyay说，下一步是努力使他们的双管齐下的方法和TPX2生物标记物获得临床试验批准。

“随着越来越多的患者在使用第三代EGFR抑制剂，我们的工作描述了一种新的耐药机制，这种耐药机制似乎出现在大多数患者中，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂进行靶向治疗。我们希望这项工作重新激发制药公司对细胞周期抑制剂如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信，这类分子在与其他靶向疗法结合时具有不可思议的力量，但历史上并没有这样测试过。我们希望我们的结果能催化新试验的启动，这样EGFR突变患者就能从我们的联合方法中获益。”

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