“陷入困境”的乳腺癌药物可以通过新发现恢复
超过60％的乳腺癌病例涉及癌细胞中相同的生物化学链中的缺陷，称为PI3激酶（PI3K）途径 - 但在数百次大多失败的临床失败后遇到了发展疗法的努力。试验。和研究人员仍然不明白为什么。
现在，加州大学旧金山分校的科学家们使用一种创新的、不偏不倚的实验室方法，可能终于解开了这个谜团。研究人员发现了一种蛋白质癌症细胞作为保护PI3K通路对抗靶向药物的屏障，并表明使用第二种药物阻断该蛋白(其本身已经处于第二阶段临床试验)允许多种以前无效的疗法来减缓癌细胞生长和缩小肿瘤。研究人员现在计划进行临床试验，以确定这些联合疗法是否可以延长晚期、复发性乳腺癌。
“PI3的失败激酶毒品一直是一个巨大的谜团，“博士学位，博士学位，生物工程和治疗科学助理教授，博士学位，博士生，高原联盟海伦迪尔家族综合癌症中心。”癌症空间中的每个药物公司都试图靶向pi3激酶途径，成功。现在我们可能知道为什么。“
“这项工作具有即时临床意义，我们希望这项研究刺激了与这两类持有的血栓癌毒相结合的兴趣。这些数据清楚的是临床检测，我们正在努力组合1期临床试验以测试此类药物组合以测试患者此类药物组合“Bandyopadhyay补充道。
激酶保护来自许多靶向药物的癌症
新的研究重点是激酶，一个多元化的家庭，超过500种不同的酶，驱动重要的生物事件，如细胞分裂。发生故障激酶在许多形式的癌症中刺激破坏性肿瘤生长，因此成为药物发展的主要焦点。特别是pi3k途径（包含pi3激酶，akt和mTOR蛋白以及相关基因，如pten）已经涉及大多数乳腺癌病例，并且已被视为各种癌症的有希望的药物靶标。
研究人员已经测试了数百种针对PI3K通路的化合物，理论上应该会导致癌症自毁，但实际上所有这些药物甚至都未能减缓癌症。诺华公司(novartis)的依维莫司(Afinitor，依维莫司)已获美国食品药品监督管理局(fda)批准用于晚期复发性乳腺癌的治疗，但这种药物通常只能延长乳腺癌患者的生存期几个月。
Bandyopadhyay长期以来一直对了解癌症对靶向药物产生耐药性的能力背后是否存在与癌症生长没有直接关系的激酶感兴趣。因此，资深作者Bandyopadhyay和他的同事们并没有将他们的研究重点只放在已经被怀疑在乳腺癌中起作用的激酶上，而是对细胞内数百种不同的激酶进行了公正的调查。他说:“我们不是着眼于一种药物、一种肿瘤或一种激酶，而是采取系统的观点。”
在人类实验中乳腺癌细胞加州大学旧金山分校的研究小组采用了一种新方法——使用化学活性的微珠来净化活性激酶，用质谱法来鉴定和量化它们，重点研究了151种已知在癌细胞中表达的激酶。他们收集了关于针对PI3K通路的不同药物如何影响实验室培养的各种乳腺癌细胞系中这些激酶的活性的数据，寻找其活性与治疗耐药性相关的激酶。
他们锁定了一种以前未被怀疑的蛋白质——极光激酶a，它是乳腺癌耐药性的核心驱动因素。Bandyopadhyay说:“极光激酶A的存在导致对我们测试的每一种针对pi3k通路的药物产生耐药性。”“我们也发现了其他热门游戏，但它是目前排名最高的。”
联合治疗恢复药物疗效
为了了解阻断极光激酶A的活性是否可以恢复以PI3K通路为靶点的药物的功效，研究人员测试了一种名为MLN8237 (alisertib)的实验药物，它专门靶向并阻断极光激酶A的活性，这是一种与PI3K通路无关的激酶。该药物已进入第二阶段的临床试验，用于治疗多种癌症，但通常被认为毒性太大，需要足够的剂量才能发挥作用。
Bandyopadhyay的团队发现，将低剂量、无毒剂量的MLN8237与依维莫司联合使用不仅能阻止雌激素受体阳性肿瘤的生长，还能杀死癌细胞。Bandyopadhyay说，在之前的临床前研究中，针对PI3K通路的单一药物治疗已经停止了生长，但并没有完全消除癌细胞，而新的联合治疗激活了肿瘤中的细胞自杀通路，杀死了恶性细胞。
研究人员对12种类型的人类乳房进行了联合治疗癌症细胞在实验室培养物以及小鼠中生长，研究人员种植衍生自这些人类之一的肿瘤乳腺癌细胞系。研究人员发现，将依维莫司与MLN8237联合使用会导致大多数所测细胞系的肿瘤细胞自毁。在单独用依维莫司治疗的小鼠中，肿瘤生长减慢，但肿瘤没有萎缩，这与以前的研究一致。相比之下，依维莫司和MLN8237联合治疗的所有9只小鼠肿瘤均缩小。在研究中使用的剂量下，两种药物的联合使用似乎没有毒性。
据Bandyopadhyay说，这项新研究强调了无偏生物信息学分析在绘制癌症如何对临床相关药物作出反应方面的价值。
“已经有超过200项针对PI3K通路的实验性药物的临床试验，投资可能超过10亿美元，只有一项获得批准药物“迄今为止，”Bandyopadhyay说。“我们相信这些药物在诊所中没有更成功的原因是因为蛋白质，当它们存在于肿瘤细胞中时，导致对这些药物的先天性抗性。我们现在有方法和技术，我们可以用来识别这些蛋白质。“
该研究发表在化学生物学性质。
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