在Als的神经元死亡比以前想到的更复杂

布朗大学研究人员已经发现了关于肌营养的外侧硬化症（ALS）的进展的新线索，这是一种令人惊讶的常见疾病，导致运动神经元的死亡，这些疾病控制志愿肌肉，如参与走路，谈论，咀嚼或呼吸的人。

由棕色神经科学教授Anne Hart领导的团队发现，两种不同的运动神经元在患者中死亡可能会以不同的方式死亡 - 了解疾病的重要见解，最终发现治愈。他们的作品于10月8日星期一发表于201期公共科学图书馆遗传学。

ALS的特征在于脊柱中运动神经元的退化，直接控制肌肉运动。但在一些人的患有Als，大脑中的神经元发出了这些脊柱的命令运动神经元也死。目前还不清楚为什么有些肌萎缩性侧索硬化症患者的这两种神经元都受到影响，而其他人则没有。

“我们的研究结果提出了一种可能性，即一些肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者大脑中的谷氨酸能神经元的死亡方式与脊髓神经元的死亡方式有些不同，”哈特说，他是布朗大学卡尼脑科学研究所的一名研究员。“以前，我们都认为这两种神经元的死亡方式完全相同。”

哈特说，这项研究的意义可能是重大的——这是第一个线索，表明未来针对脊髓神经元开发的治疗方法可能不会治愈所有渐冻人，因为它们不会帮助大脑中受影响的神经元。

虽然很多ALS患者没有明确的遗传成分，但大约1%的ALS患者SOD1基因发生了突变，SOD1是一种蛋白质，可以分解氧化应激产生的自然自由基。哈特的研究团队精确而有选择性地设计了线虫——一种长得像针尖一样透明的蠕虫——这样蠕虫的SOD1基因就会包含一种突变，就像在这些ALS患者身上发现的那样。

这一结果可以解释为什么有些人只有脊髓神经元受到影响，而另一些人的脊柱和大脑的神经元同时死亡。

我们还需要做更多的研究来验证蠕虫的发现是否也适用于哺乳动物的大脑，并更好地理解为什么肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的神经元会退化。

“我们当然不能在蠕虫中证明这一点，”哈特说，“但它开辟了一种看着als的全新方式。”

特定神经元死亡

在哈特的实验室里开发一种新的肌萎缩性侧索硬化症模型这是一个长期的努力。七年前，博士后研究员吉尔·耶萨克(Jill Yersak)开始在蠕虫中植入不同的ALS突变。哈特说，蠕虫的神经元与人类的神经元非常相似，而且比老鼠或其他哺乳动物更便宜，产生效果更快。

该项目由研究生Saba Baskoylu完成。然后，棕色研究团队耗尽了许多测试，看看SOD1蛋白的不同患者版本如何影响神经元功能，运动神经元死亡和蠕虫行为。

哈特的研究小组发现，四种患者基因突变导致氧化应激后一种类似于人类脊柱神经元的神经变性，可能是由于有毒蛋白质的积累增加，而正常蛋白质不会发生这种情况。然而，两名患者的基因突变也导致了另一种神经元的退化——类似于人类大脑中的神经元——部分原因是突变蛋白在氧化应激时不再正常工作。

其他类型的神经元在新的ALS模型中是健康的，即使在氧化应激之后也是非常喜欢的特异性神经元死亡对肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的影响，哈特说。相比之下，以前的蠕虫模型并不是非常具体——几乎所有的蠕虫神经元都可以被患者版本的SOD1杀死。

精确的蠕虫模型

这些早期的蠕虫模型是通过向蠕虫中添加患者疾病基因的额外副本而建立的，这些副本随后会高水平表达患者版本的SOD1。现在，有了CRISPR/Cas9这样的新基因工具，直接编辑蠕虫和其他动物的基因既便宜又可靠。哈特说，与简单地增加一个基因的额外副本相比，这使科学家能够建立更精确的模型。

哈特的目标是建立一个更精确的疾病模型，通过使用这些工具改变蠕虫SOD1蛋白标准“蓝图”中的一个“字母”，让她的团队研究肌萎缩性侧索硬化症的早期事件。蠕虫应该有正常数量的蛋白质，没有额外的基因拷贝。

该团队完成了他们的目标，并发现谷氨酸宫神经元对人类伯文中的Als受影响的神经元 - 以及脊柱的胆碱能神经元神经元-蠕虫的退化有不同的原因。他们将对这些蠕虫模型做更多的研究。

“我们现在可以使用这些新的ALS模型来查找我们可以用来停止神经变性的其他蛋白质和基因蠕虫”,哈特说。她计划利用这些模型来测试许多不同的小分子，以寻找潜在的治疗药物，并找到其他可以抑制神经退化的失活基因。然后，合作者，包括那些在其他布朗实验室，可以测试这些基因在小鼠或人细胞培养物中，希望帮助患有ALS的人们。

哈特说:“肌萎缩性侧索硬化症很复杂，你可以明白为什么每个人都要花一段时间才能弄清楚到底是怎么回事。”

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