揭开百年癌症之谜

近一个世纪以来，科学家们在癌细胞中观察到一种奇怪的行为:它们更喜欢一种效率较低的途径来产生能量。正常细胞利用有氧糖酵解利用葡萄糖产生36个储存能量的三磷酸腺苷(ATP)分子，而大多数癌细胞，尽管存在氧气，切换到厌氧糖酵解，只产生两个ATP。

这一过程被称为Warburg效应，依赖于一类被称为乳酸脱氢酶的酶，其中乳酸脱氢酶a (LDHA)是最主要的参与者。抑制LDHA可以停止癌症细胞产生生长和生存所需的能量，但很少有人知道抑制LDHA的效果如何，这主要是因为缺乏在体内起作用的药物抑制剂。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所(SBP)的科学家们利用遗传和药理学手段，惊讶地发现阻断LDHA对糖尿病的影响有限黑素瘤细胞，因为它们能够重新定向能量的产生。他们的研究结果确定了一种由ATF4分子驱动的替代生长途径，为药物开发揭示了新的潜在靶点。这项研究今天发表在EMBO杂志．

“我们开始研究当LDHA被抑制时，黑素瘤细胞到底发生了什么，”论文的第一作者Gaurav Pathria博士说，他是nci指定的癌症中心教授Ze'ev Ronai博士实验室的高级博士后助理。“我们的研究确定了atf4信号通路是促使黑色素瘤细胞聚集的一种途径必需氨基酸以维持肿瘤生长和存活，以响应LDHA抑制。我们相信，将这种途径与针对ldha的药物结合起来，可能会为黑色素瘤提供一种有前途的治疗方法。”

每年有9000多名美国人死于黑色素瘤(一种皮肤)癌症．在过去的十年中，针对改变的BRAF和MEK蛋白的个性化治疗——在超过一半的黑色素瘤患者中发现了这种变化——已经将患者的生存期延长了几个月甚至几年。但癌细胞可以适应治疗，并战胜这些药物，使患者在明显康复后重新回到疾病状态。

“在我的职业生涯中，黑色素瘤已经从一种难以治疗的疾病变成了一种潜在的可治愈的癌症，尽管在许多情况下，只是在有限的时间内。因此，我们的工作还没有完成，”论文的资深作者Ronai说。“患者很快就对这些药物产生了耐药性——在开始治疗后的短短几个月内——这就需要新的、更好的靶点和治疗方式。”

从ATP到氨基酸

中出现了一些变化黑色素瘤细胞当LDHA被阻断时这些细胞不再产生atp有氧糖酵解到“吃”谷氨酰胺——一种氨基酸。作者发现ATF4推动了这一过程，呼吁细胞吸收更多的氨基酸。氨基酸的增加激活了主要的生长调节剂mTORC1，允许癌细胞继续生长。同时阻断LDHA和mTORC1可以阻止细胞生长，这表明靶向这一途径的治疗潜力。在绘制LDHA抑制的替代途径时，研究人员指出了可以利用的其他靶点，包括谷氨酰胺代谢和MAPK信号，这些靶点确实存在药理抑制剂。

“当我们观察耐药黑色素瘤患者的肿瘤样本时，我们发现了惊人的相似结果，”罗奈说。“患者样本中atf4相关的代谢信号增加，表明癌细胞使用相同的atf4驱动的生存途径继续生长。”

Pathria补充说:“这项研究也揭示了Warburg效应——近100年来的谜团，为什么癌细胞更喜欢低效的途径来促进它们的生长。我们的研究结果表明，癌细胞渴望氨基酸，而不是ATP。也许这些快速生长的细胞发现看起来浪费的华堡效应更有效地收集蛋白质的组成部分-氨基酸。

“这些发现为更好地理解如何限制访问铺平了道路氨基酸影响癌症细胞在分子水平上，”罗奈解释道。“这项研究的结果可能有助于发现更多癌细胞的脆弱性和潜在的治疗靶点。”