2018年9月20日报告

白质修复和创伤性脑损伤

作者:Matt Miles, M欧宝娱乐地址edical Xpress

创伤性脑损伤根据疾病控制与预防中心的数据，TBI是美国人死亡和残疾的主要原因，约占所有伤害死亡的30%。创伤性脑损伤会对大脑的白质和灰质造成损伤，但迄今为止，大多数研究都集中在保护灰质中的神经元细胞体，而且迄今为止，几乎没有取得有希望的临床试验成果。但脑外伤对胼胝体、内囊和皮质脊髓束的白质损伤也很重要。执行功能和记忆特别依赖于完整的白质束，而且，与局灶性病变相比，白质破坏被认为是TBI长期临床结果的优越预测指标。

试图更好地理解白质来自匹兹堡大学、Duquesne大学、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和退伍军人管理局的一组研究人员在创伤性脑损伤的小鼠模型中进行了一项涉及组织纤溶酶原激活剂(tPA)的研究。

虽然重组tPA是一种有效的中风药物，人们认为它对大脑的多效性影响超过了溶栓血凝块，但它在TBI病例中的作用尚不清楚。现有的数据甚至表明tPA在急性脑损伤模型中实际上可能起着有害的作用。一些研究表明tPA在治疗创伤性脑损伤时与皮质组织损伤、水肿和脑出血有关。更让人困惑的是，tPA在血管系统和大脑中自然表达，它促进突触可塑性和轴突生长。在这里，它被认为对神经元和白质有保护作用。

为了检验内源性和外源性tPA对脑外伤白质的影响，研究人员进行了一项涉及小鼠的两部分实验。对于第一部分，缺乏内源性tPA (tPA- ko)和野生型(WT)基因编码的敲除小鼠进行了TBI或假手术。在35天的时间里，四组小鼠进行了一些物理测试，包括旋转、圆柱和莫里斯水迷宫，以测量感觉运动和认知功能。假WT和tPA-KO小鼠在这些测试中表现正常，而两组TBI小鼠表现相对较差，表现出感觉运动、学习和记忆缺陷。tPA-KO在TBI小鼠亚组中表现更明显。

在第35天，研究人员对所有组的样本进行弥散张量成像(DTI)和免疫染色，以评估白质损伤的程度。正如预期的那样，影像学显示两个TBI组都有明显的白质完整性损失，而tPA-KO小鼠的白质损害更为明显。通过免疫染色来评估大脑几个区域的髓鞘完整性，同样显示sham组和WT TBI组的髓鞘完整性几乎没有损害，而KO-tPA TBI组的损害明显更严重。这组患者的免疫染色结果与先前所述的物理检查结果相关。

这些长期数据从35天导致调查人员怀疑TPA缺乏也将以轴突损伤的形式在TBI中表现出。TBI后三天的免疫荧光染色和测量诱发的复合作用电位孔钻出来。调查人员总结道，“[e] [e] [e] [e] Ndengens TPA减轻TBI后急性和慢性白质损伤。

对于实验的第二部分，研究人员测试了外源性，鼻内给药的TPA是否会改善TBI后KO-TPA组中观察到的神经缺陷。用磷酸盐缓冲盐水（PBS）处理WT和TPA-KO小鼠的假组，而损伤后两小时用PBS或0.5mg TPA处理TBI和TPA-KO小鼠的TBI组，然后每隔一个一天两周。假手术显示没有传感器缺陷。然而，在用鼻内TPA治疗后，TPA-KO小鼠显示相当于WT小鼠的感觉运动功能。虽然TPA治疗在这些小鼠中没有显着改善空间学习，但它确实改善了长期的空间记忆，这相当于PBS处理的WT小鼠所呈现的。因此，TBI在敲除小鼠中用重组TPA治疗将其神经功能效应直至野生型小鼠的水平。

根据第一个实验，组织学和电生理标准用于评估白质破坏和轴突传导。虽然假损伤和TBI组之间的差异是显而易见的，但是用鼻内TPA和WT小鼠处理的TPA-KO小鼠显示出类似的结果，表明重组TPA治疗弥补缺乏内源性TPA并防止长期脱髓鞘和轴突损伤。

这项研究还表明，电生理测量是创伤后功能表现的良好预测指标。重要的是，研究人员还发现，在野生型小鼠TBI后给重组tPA并没有增加脑出血，而相比之下，敲除小鼠的出血没有减少。此外，研究人员还发现老鼠经束示踪试验检测，经重组tPA治疗的患者在轴突发芽方面的神经预后有所改善，表皮生长因子受体(EGFR)在轴突生长中发挥了调节作用。