研究发现,相同的突变支持癌症在个体中的传播
斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)和其他合作机构的一项研究报告称,科学家已经对单个患者的癌症如何扩散或转移达成了关键理解。
研究发现,突变驱动癌症生长的基因在单个患者的转移中很常见。
大多数癌症相关的死亡是由转移引起的,或者是身体远处的继发性肿瘤从最初的原发肿瘤扩散开来。虽然原发性肿瘤通常可以通过手术切除,但转移性肿瘤通常需要标准化疗或靶向治疗等治疗。这种新的靶向疗法的成功取决于所有癌细胞,特别是转移性肿瘤细胞中是否存在特定的突变。
到目前为止,大多数旨在解码癌症遗传变异或异质性的研究主要集中在原发肿瘤上。虽然这些信息仍然非常有价值,但它留下了很多不为人知的故事;癌细胞因其变化、进化和逃避治疗的能力而臭名昭著,特别是当它们在体内扩散时。
斯坦福大学放射学讲师Johannes Reiter博士说:“我们从每个患者的多个未经治疗的转移瘤中提取样本,我们观察到重叠和不同的驱动突变的混合。”“但通过计算分析,我们推断出最可能导致的驱动突变癌症的发展在每个患者的所有转移中都是相同的。”
由数十亿细胞组成的肿瘤布满了基因突变;癌细胞和正常细胞在分裂过程中会发生多重突变。识别对癌症发展有重大影响的驱动突变对精确肿瘤学至关重要,在精确肿瘤学中,医生的目标是根据患者的基因组成治疗其癌症。
瑞特说:“医生可以从原发肿瘤中取一个样本,在驱动基因中发现一些突变——称之为X突变——然后用一种针对驱动基因的药物治疗,专门杀死所有有X突变的细胞。”“但如果这种特殊的突变只出现在患者的某些转移瘤中呢?”只有由X突变细胞组成的转移瘤对治疗有反应,并缩小或消失;没有突变X的则会继续生长。最后,如果在转移部位的驱动突变不同,医生不会看到患者的癌症得到缓解。瑞特说:“这就是为什么对我们来说,知道驱动基因突变在患者的所有转移中是否相同是非常重要的。”
该论文将于9月7日发表科学.Reiter;纪念斯隆-凯特琳癌症中心博士后学者Alvin makhonon - moore博士;和哈佛大学的研究生杰弗里·杰罗德共同担任第一作者。哈佛大学生物学和数学教授马丁·诺瓦克博士是本文的资深作者。
真正的变异驱动能站起来吗?
驱动突变发生在基因已知与肿瘤发生有关的基因,例如通常控制细胞分裂的基因。当这些基因发生突变时,可能会刺激细胞以不受控制的方式分裂,从而产生癌症。虽然在过去的几十年里,在各种癌症类型中已经发现了数百种驱动基因,但相对而言,很少有突变被认为对个体癌症的发展起重要作用。同样,很难知道哪些是真正的罪魁祸首,哪些是“乘客突变”,或偶然发生的无害突变,只是随大流?即使它们发生在驱动基因中。
为了观察驱动基因突变是否在患者癌症的所有转移中相同,Reiter和他的同事分析了来自20组中76个未经治疗的转移瘤的DNA样本病人有八种不同的癌症类型,确保每个人身上至少有两种不同的转移瘤样本。
就像在队列中选择正确的嫌疑人一样,科学家们挑选出了已知驱动基因中发生的突变,并调查是否在单个患者的所有转移瘤样本中都发现了这些突变。在一些癌症中,研究人员只发现了两种驱动基因突变;在其他地方,有多达18个。
通过将他们的数据与拥有25,000多个先前测序癌症突变数据的大型数据库进行分析,他们发现,在一个个体中所有转移瘤中共享的驱动基因突变,在先前测序的癌症中也经常发生突变,这表明这些突变是疾病的真正驱动因素,在癌症发展过程中发挥着关键作用。
科学家们还发现,在患者癌症的所有转移中没有发现的少数驱动基因突变预计会产生微弱或没有功能影响。换句话说,在所有转移瘤中没有共享的突变很可能是乘客突变,尽管它们发生在驱动基因中,在癌症发展过程中可能没有发挥关键作用。Reiter说,这一发现为未来理解和解释肿瘤活检开辟了新的途径。
确认常见驱动突变
瑞特说,目前,由于队列规模较小,要推广这些发现还为时过早。但这项研究确实表明了这一点肿瘤来自单个转移瘤的样本通常代表患者癌症的全套功能性驱动突变。接下来,瑞特希望将这项研究扩大到更多不同癌症类型的患者。“我们很少能不经治疗就得到它转移这对患者来说是幸运的,但我们确实希望在更大的队列中研究我们发现的概念,”Reiter说。对处理过的样品的研究不能提供相同的机理的见解癌症进化,他说,因为观察到的突变可能是治疗的结果,在不同的治疗或没有治疗时可能没有观察到。“我们想看看,当处理20到30个驱动程序时,公共功能驱动程序的想法是否仍然成立癌症还有数百个未经处理的样本,”他说。