细胞生物学:碱性磷酸酶的作用(Alpl)基因在预防骨质过早老化

碱性磷酸酶的突变(ALPL)基因在肝脏,骨骼和肾脏可能导致碱性磷酸酶过少(HPP)和早发性骨发育不良人类骨骼发育,断言其关键作用。尽管它的重要性,它的作用机制在骨衰老在很大程度上是未知的。在最近的一项研究发表在骨的研究Wenjia刘和同事在西安研究所组织工程和再生医学证明ALPL基因的可拆卸的骨诱导过早老化的特点,包括骨质流失和骨髓脂肪。这种现象伴随着受损的间充质干细胞(MSC)分化。之后,科学家们重新激活途径使用糖尿病药物二甲双胍恢复能力的干细胞生长和分化成bone-producing成骨细胞,防止骨骼老化。

msc的前身骨ALPL生产成骨细胞和蛋白质编码的基因干细胞膜浓缩,参与细胞分化期间ATP代谢。刘等人确定骨骼老化和功能丧失的机制研究,缺ALPL干的地方细胞加强ATP的释放,同时减少其水解导致细胞外ATP提振。ATP内化,MSC灭活AMPKα细胞信号通路(主调节器的细胞能量稳态),导致MSC细胞命运开关损害他们的生长和增殖能力。这项工作是在体外进行,在突变小鼠模型(Alpl⁺/^{- - - - - -})表现出过早老化,紧随其后二甲双胍治疗以改善内源性msc的功能重新激活细胞信号通路。

碱性磷酸酶(ALP)最初1912年确定作为一个无处不在的胞外酶广泛分布在从细菌到人类本质。高山是一个著名的用作成骨细胞的标志诊断指数检测在骨质疏松症骨形成能力。人类和老鼠的基因研究调查ALPL强烈暗示的必要性基因在产后骨形成和骨畸形的程度有关ALPL不足。尽管ALPL成立于骨骼发育的功能,它在骨骼老化中的作用仍然是未知的。

骨骼老化是骨质疏松症的主要贡献者,也导致骨量减少和增加脂肪。骨髓间充质干细胞是常见的祖细胞的成骨细胞和脂肪细胞衰老的骨骼老化期间在细胞水平上。先前的研究表明,拯救msc的功能有显著的治疗对随后的再生能力和骨量的影响。然而,如何ALPL策划msc分化及衰老的影响骨骼老化仍然难以捉摸。

在目前的研究中,作者集中在高山的表达与组织非特异性高山(TNSALP)编码为一个细胞表面标记来识别和隔离成骨干细胞。合并后的表达式和活动被发现使用高山活性测定,免疫印迹和免疫组织化学老化小鼠模型。科学家们表明骨骼老化与减少Alpl表达式中骨髓。

作者使用基因敲除小鼠模型,调查Alpl的监管作用在骨骼老化(Alpl淘汰赛:Alpl⁺/^{- - - - - -})。相对于野生型组,基因敲除小鼠显示近50%减少血清高山活动和模仿过早骨骼老化,伴随着与年龄相关骨量骨髓脂肪损失和收益。这项研究进一步表明,在msc、Alpl预防骨骼老化敏感性的具体调节衰老和细胞分化管理骨髓的osteo-adipogenic平衡干细胞。

因为研究表明Alpl和AMPKα通路调节的功能msc、二甲双胍,共同AMPKα通路的激活剂,介绍了。二甲双胍是通常被称为一线药物用于治疗2型糖尿病,最近作为抗衰老药物而成功地延长寿命和寿命实验小鼠。

在这项研究中,二甲双胍表现出更强的能力去拯救分化击倒msc在体外和可拆卸的老鼠体内,而替代治疗潜在寻求通过Alpl基因的超表达。具体来说,注射二甲双胍的骨髓腔成功获救的受损功能内生msc,同时防止过早Alpl骨骼老化^{+ / -}突变的老鼠。

集体,作者揭示了一个以前从未发现过的Alpl基因的作用在骨骼老化,预防与ATP-mediated功能改变msc和二甲双胍治疗是一种有效的疗法的潜在Alpl-deficient骨骼老化。未来的机械的研究在细胞水平上探讨Alpl调节骨髓间充质释放ATP的能力和更广泛的Alpl-deficiency对其他器官的影响。

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