研究人员绘制了急性髓系白血病的“家谱”

一个国际研究团队首次绘制了急性髓系白血病(AML)的癌细胞家谱，以了解这种血癌对一种新药埃那西尼(enasidenib)的反应。这项研究还解释了当患者对治疗失去反应时会发生什么，为如何将埃那西尼与其他抗癌药物联合使用产生更持久的缓解并防止复发提供了重要线索。

该研究发表于自然医学今天是一个国际合作的研究人员从Gustave Roussy癌症校区和Inserm在巴黎(法国)，MRC分子血液学单位和MRC Weatherall分子医学研究所在牛津大学(英国)，纪念斯隆凯特琳癌症中心(美国)和Celgene(美国)。

急性髓细胞白血病是成人中最常见和侵袭性的血癌，在大多数情况下是不可治愈的病人。大约12%到15%的AML患者的IDH2基因突变会停止骨髓细胞从分化或成熟为生命所需的血细胞。相反，这些未成熟细胞在骨髓和血液中积累，这是AML的一个标志。该团队之前的研究表明，enasidenib促进血细胞分化并恢复正常的血细胞生成。

一项I/II期临床试验显示，该药物对40%既往治疗失败的IDH2突变AML患者有效。这导致美国食品和药物管理局(FDA)在2017年批准了enasidenib。然而，平均9个月后，这些患者的癌症复发了。

“Enasidenib是一种重要的新疗法。然而，最初的研究并没有显示哪些AML细胞对enasidenib有反应并开始再次分化。目前还不清楚这些细胞是如何对治疗产生耐药性的。”古斯塔夫鲁西医院血液科医生Stéphane de Botton说。“我们想要回答这些问题。”

使用样本来自37个病人曾回应enasidenib试验中,研究小组看着表面标记骨髓细胞识别骨髓细胞的不同人群,不成熟,未分化的细胞,称为祖细胞,到成熟,分化的细胞。

“你可以把骨髓想象成一条不断需要产生成熟血细胞的装配线，”合著者、MRC临床科学家、MRC Weatherall分子医学研究所血液学顾问Lynn Quek博士说。“在治疗前的患者中，这条流水线会堵塞。通过使用专业技术，我们研究了患者的骨髓细胞，以找出骨髓装配线是如何被阻塞的，以及埃那西尼如何帮助促进分化以疏通装配线。”

由于急性髓细胞白血病是由DNA序列错误或突变引起的血细胞该研究小组研究了AML细胞的基因组成。他们发现，来自同一名患者的AML细胞可以被分成具有相同基因突变的家庭，这被称为克隆。属于同一个克隆或家族的细胞来自同一个祖先细胞。理解克隆彼此之间的关系很重要，因为它们提供了AML最初是如何开始的信息。

奎克博士说:“当AML患者接受骨髓检测时，我们正在对白血病细胞的家谱进行快照。”“在我们治疗AML的过程中，家庭动态发生了变化，一些克隆会死亡，而另一些会生长。每一种癌症都有几个家族或克隆癌症细胞。在AML中，我们可以看到这些药物对依那西尼的反应。我们利用技术逐个细胞地研究基因突变，并重建了AML患者的家谱。然后，我们追踪AML细胞家族对enasidenib的反应以及患者对该药物失去反应时的变化。这是第一次有人在单细胞水平上做如此详细的研究。由于enasidenib是一种新的抗白血病药物，了解这种药物对白血病细胞的影响至关重要。”

该研究的共同作者、古斯塔夫Roussy Inserm研究主任和团队领导Virginie Penard-Lacronique博士说:“我们已经提供了基因证据，证明enasidenib能够分化癌细胞，使它们的一些正常功能得以恢复，即使它们仍然包含IDH2突变。”这很重要，因为除非我们能追踪这些克隆，否则我们不知道病人体内的成熟细胞是来自所有癌细胞被杀死后的正常细胞，还是来自现在能够成熟的白血病细胞。在这篇论文中，我们展示了在五分之四的病例中，成熟细胞来自白血病骨髓细胞，这种新药可以诱导这些细胞分化。”

在临床试验中，癌症几乎在所有患者身上复发，该团队首次证明，当一些克隆产生额外的突变时，白血病细胞对埃那西尼停止反应。这些新的亚克隆对埃那西尼耐药，为耐药机制提供了线索。这可能有助于设计未来的治疗试验，以克服治疗耐药性。这也可能意味着，enasidenib需要与其他抗癌药物联合以防止复发，临床试验已经开始调查患者对这些联合药物是否有反应，持续多久，以及他们是否有可能复发。

de Botton博士总结道:“Enasidenib是现代癌症治疗的一个很好的例子，主要针对癌症细胞,正常细胞在这方面是非常安全的，而且副作用有限。既然我们已经表明，需要与其他药物联合使用以阻止癌症复发，我们认为，在AML患者患病早期给予联合治疗是很重要的。目前正在进行国际试验，比较依那西尼和其他药物在正常护理标准下的组合。”

牛津大学团队的领导者、血液学教授Paresh Vyas指出:“我们已经实施的方法可以应用于任何癌症和任何治疗药物攻击癌症中的每个克隆体以及不同的克隆体对治疗的反应。这使得它成为一个非常强大的方法来提高我们对如何获得更好的结果的理解癌症疗法”。

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