2018年5月2日

研究发现“阿喀琉斯之踵”侵略性前列腺癌

旧金山加州大学的研究人员已经发现了一种很有前途的新型攻击致命,难治性前列腺癌。分析数以百计的人类前列腺肿瘤显示最激进的癌症依靠一个内置的细胞应激反应来阻止自己下边生理机能。在小鼠和人类细胞的实验表明,阻止这种应激反应与实验drug-previously证明加强脑损伤后认知和恢复记忆rodents-causes难治性肿瘤细胞自我毁灭而使正常细胞不受影响。

这项新研究发表在5月2日,2018年科学转化医学。

“我们已经知道癌症细胞成为“上瘾”蛋白质合成燃料需求高速增长,但这种依赖也是一个责任:过多的蛋白质合成会变得有毒,”资深作者大卫。另说,博士,海伦迪勒家族椅子在基础癌症研究和加州大学旧金山分校的泌尿学和细胞和分子药理学教授。“我们发现了分子的限制,让癌细胞控制他们的瘾,表明如果我们删除这些限制的压力下他们很快就烧坏蛋白质自身的贪婪。”

“这是美丽的科学工作,可能导致迫切需要新的治疗策略非常晚期前列腺癌的男性,”彼得•卡罗尔说著名的加州大学旧金山分校健康前列腺癌的外科医生医学博士,英里,部门的主席泌尿外科UCSF新论文的合著者。

前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因:在美国超过一个人十将诊断在他有生之年,和四十一分之一将死于这种疾病,根据美国癌症协会的数据。肿瘤复发或未能应对手术或放射治疗通常是激素疗法的癌症治疗睾丸激素的依赖。不幸的是,大多数癌症最终发展成耐激素疗法,并变得更加激进,导致所谓的“castration-resistant”疾病,它几乎总是致命的。

作为一个“发展第一”战略的一部分,许多癌症包含基因突变,使他们产生蛋白质以如此高的速度,它们可能会引发细胞内建自毁机制,根据另研究之前和同事。但咄咄逼人,难治性前列腺癌通常包含多个这样的突变,导致另和他的团队在加州大学旧金山分校海伦Diller家庭综合癌症中心想知道这种癌症维持自己那么多的压力下蛋白的生产。

最致命的癌症节流多余的蛋白质合成

要探讨这个问题,另的团队开发转基因小鼠前列腺肿瘤包含一对突变castration-resistant患者在近50%的前列腺癌:引起cancer-driving MYC基因的过度表达,和一个肿瘤抑制基因PTEN禁用。他们惊讶地发现这些突变相关的高度侵略性的癌症有较低的蛋白质合成而温和的癌症只有单一突变。

“我花了六个月试图理解如果这是真的发生,因为这不是我们所期待,“说水晶康涅狄格州,博士,博士后研究员在另实验室和纸的两个主要作者之一。但她一次又一次的看到同样的效果在实验老鼠和人类癌症细胞系以及三维前列腺的“瀑样”模型,可以研究和操纵在培养皿中。

康涅狄格州最终的实验显示,MYC和PTEN突变引发的一部分细胞质量控制系统展开的蛋白质反应(UPR),这对细胞压力水平降低整个细胞的蛋白质合成。具体地说,这些突变改变一种叫做eIF2a的蛋白质的活动(真核翻译起始因子2)蛋白质合成的关键调节器,通过将其转化为另一种形式,P-eIF2a,音乐细胞蛋白的生产。

评估病人肿瘤的P-eIF2a水平是否可以用来预测积极的发展,难治性疾病,康涅狄格州与卡罗尔,谁拥有肯和唐娜Derr-Chevron著名泌尿学教授,和郝阮助理教授,医学博士,博士,泌尿科,检查422肿瘤手术从加州大学旧金山分校前列腺癌患者。他们使用了一种叫做组织微阵列测量PTEN的水平,Myc,在这些肿瘤和P-eIF2a蛋白质,然后问这些生物标记物预测病人如何使用10年的临床随访数据结果。

他们发现P-eIF2a水平的有力预测更糟的结果PTEN-mutant肿瘤患者:只有4%的肿瘤手术后低P-eIF2a继续传播,而19%的患者高P-eIF2a继续发展转移,和许多最终死亡。事实上,PTEN基因突变的存在和高P-eIF2a水平在前列腺肿瘤表现当前标准试验(CAPRA-S)用来评估手术后癌症恶化的风险。

ISRIB选择性杀死侵略性前列腺癌

接下来,研究人员检查是否阻塞P-eIF2a蛋白质合成的抑制可能有效地杀死侵略性前列腺癌,Nguyen说,他是该研究在新的纸上:“一旦我们意识到这些癌症是激活的一部分UPR刹住自己的蛋白质合成,我们开始问发生了什么癌症如果删除刹车。”

研究人员与加州大学旧金山分校生物化学家彼得•沃尔特博士的实验室最近发现逆转的分子称为ISRIB P-eIF2a活动的影响。(沃尔特和加州大学旧金山分校的神经学家苏珊娜Rosi博士表明,ISRIB可以提高严重脑损伤后认知和恢复记忆rodents-likely通过恢复生产学习受伤的大脑细胞所需的蛋白质)。

康涅狄格州测试ISRIB小鼠前列腺肿瘤和人类癌症细胞系,发现携带药物暴露癌细胞结合PTEN / MYC基因突变全面推动蛋白质合成,引起他们自我毁灭。有趣的是,她发现药物对正常组织影响很小甚至不那么咄咄逼人的癌症缺乏MYC基因突变。在老鼠中,PTEN / MYC前列腺肿瘤开始收缩ISRIB治疗后3周内,再生和没有经过6周的治疗,而相比之下,PTEN-only肿瘤已经增长了40%。

进一步调查的潜在使用ISRIB反对激进的人类前列腺癌,阮植入人类前列腺癌小鼠的样本,研究方法叫做“patient-derived异种移植”(PDX)在前列腺癌的研究历来是不成功的。

在一个实验中,研究人员从两个不同组的老鼠的细胞移植肿瘤中提取相同的前列腺癌患者:一组主要从病人的前列腺肿瘤细胞,另一个从附近在患者的淋巴结转移殖民地。他们发现小鼠植入细胞的转移性的样品表现出预期的“咄咄逼人”蛋白质组剖面MYC高、低PTEN和高P-eIF2a levels-experienced戏剧性的肿瘤收缩和扩展生存ISRIB处理时,当小鼠植入不那么咄咄逼人的原发性前列腺肿瘤细胞经历了只是暂时减缓肿瘤的生长。

作者使用第三个PDX转移性前列腺癌模型来评估是否阻碍了UPR可以有效治疗晚期castration-resistant疾病:他们发现,移植肿瘤,通常传播并杀死老鼠在10天内,显著减少,动物的生命ISRIB下显著延长治疗。

“这些实验表明,一起阻止P-eIF2α信号与ISRIB减慢肿瘤进展,也杀掉了细胞已经进展或转移变得更积极,”康涅狄格州说。“这是非常令人兴奋的,因为为castration-resistant找到新的治疗方法前列腺癌癌症是一个紧迫的和未满足临床需要。”