晚期前列腺癌治疗失败，因细胞重编程

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员发现了一种分子机制，可以对晚期前列腺癌患者的肿瘤细胞进行重组，降低他们对抗雄激素治疗的反应。基于一项小鼠研究的发现，可以帮助确定哪些患者应该避免抗雄激素治疗，并为晚期前列腺癌患者确定新的治疗方法。

该研究于4月14日在线发表在该杂志上癌症的发现。

因为已知雄激素(雄性激素)驱动前列腺癌症在美国，复发性或晚期疾病患者通常使用抗雄激素药物治疗。然而，大多数患者治疗失败，并发展成一种侵略性前列腺癌，即阉割抗性前列腺癌(CRPC)。

“这是一个谜,为什么有些病人不应对这种,以及为什么的一个子集,这些患者在治疗后变得更糟,”研究领导者科里Abate-Shen说,博士学位,教授迈克尔和Stella Chernow泌尿肿瘤和泌尿学教授,医学、系统生物学、病理学和细胞生物学CUMC。“我们的研究结果表明，在许多这样的患者中，肿瘤细胞被重新编程，不再依赖雄激素。”

为了了解导致抗雄激素耐药性的分子机制，dr。Abate-Shen和Michael Shen共同领导了一个团队，开发了一种缺少两种肿瘤抑制基因Trp53和Pten的小鼠。在大约25%的晚期前列腺癌患者中，这两个基因都发生了突变。用抗雄激素药物阿比特龙治疗的小鼠没有反应，肿瘤生长加速——这与一些晚期前列腺癌患者对抗雄激素治疗没有反应类似。

“我们发现许多基因在CRPC小鼠中过表达，在该疾病患者中也保守。其中最有趣的是SOX11，它调节神经系统的发育，”该研究的共同领导者，CUMC医学教授Michael M. Shen博士说。

大多数局部的、生长缓慢的前列腺癌主要由上皮细胞组成，这些上皮细胞富含雄激素受体，增加了抗雄激素治疗的敏感性。相比之下，侵袭性前列腺癌，特别是治疗失败的前列腺癌，通常含有许多神经内分泌样细胞，这些细胞缺乏雄激素受体，因此对抗雄激素治疗反应较弱。

这提出了一个问题，神经内分泌样细胞在哪里前列腺肿瘤来自哪里?”沈阿贝特博士说。虽然之前的研究暗示上皮肿瘤细胞可能被重新编程成为神经内分泌样细胞，我们的研究提供了第一个直接证据，表明这种重新编程确实发生了，并且至少部分是由SOX11介导的。”

研究人员还证明，SOX11在人类身上的作用方式类似前列腺癌细胞。

“通过给CRPC患者服用抗雄激素，我们消除了需要雄激素生存的癌细胞，并将剩余的神经内分泌样物质丰富肿瘤细胞。净效应是创造一个更激进的肿瘤沈博士说。

研究人员还确定了几个“主调控因子”——控制SOX11和其他参与前列腺癌重编程的基因——可能是新的目标前列腺癌癌症的治疗方法。

“基于我们的发现，在开始抗雄激素治疗之前，可以考虑进行基因检测来识别SOX11和主调控因子病人拥有先进的前列腺癌沈博士说。

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