靶向端粒酶作为黑素瘤治疗策略

靶向端粒酶有效杀死NRAs-突变体黑素瘤细胞，并且当策略与线粒体功能抑制剂配对时进一步提高了影响，根据Wistar Institute发表的研究结果oncogene.。

“许多黑色素瘤患者由于抵抗而没有受益于新的治疗方案或经验疾病进展。我们的研究进展了寻找新的治疗策略以治疗NRAS-突变体黑素瘤，这对大多数疗法具有高度抗性并与预后不良相关，”领导研究员Jessie Villanueva，Ph.D.，Wistar的分子和细胞脑发生程序助理教授。

根据Villanueva的说法，瞄准NRAS以及RAS家族的其他孔子发生器已经被证明是非常具有挑战性的，并且研​​究人员们求助于寻找NRAS-突变体癌症的脆弱性细胞这可以提供替代的治疗目标。

编码端粒酶的催化亚基的TERT基因的调节元素中的突变被发现超过70％的黑色素瘤。端粒酶是一种保护复制期间染色体末端的完整性的酶，并且代表了癌症治疗的有希望的靶标，因为它在最正常的成年细胞中不存在，而其在恶性细胞中的再激活允许连续细胞分裂。

“我们将突变NRA的存在联系到TERT表达，并显示NRAS突变体黑素瘤细胞高度依赖于端粒酶，”Villanueva说。“我们还通过诱导端粒功能障碍来展示利用这种依赖性的治疗价值，这在NRAS突变细胞中选择性地引起了细胞死亡，而不是在不表达端粒酶的正常细胞中。”

Villanueva及其同事研究了NRAS消耗对NRAS-突变体黑素瘤细胞中基因表达的结果，重点是调节增殖的基因。他们观察到表达TERT的强烈降低。然后他们被禁止端粒酶活性通过TERT基因沉默或通过端粒酶底物诱导端粒功能障碍，称为6-THIO-DG;两种干预导致了广泛的细胞死亡和DNA损伤。他们还观察到涉及线粒体功能的几种酶的表达的增加，该细胞器指定为能量产生的细胞器，表明在端粒体功能障碍细胞后放置了适应性的代谢反应，这有助于他们应对损坏。

“我们询问是否抑制线粒体功能villanueva实验室的研究助理和研究助理的研究助理，Patricia Reyes-Uribe说，帕特里西亚雷耶斯 - 职业促成了抗黑色素瘤。“我们发现线粒体抑制剂Gamitrinib增强了TERT耗尽的细胞毒性效应在NRAS突变肿瘤细胞中有选择性地选择性6-THIO-DG。“

这些观察结果在NRAS-突变体的小鼠模型中进行了体内黑色瘤通过表明Gamitrinib和6-Thio-DG的组合降低肿瘤大小并基本上延长存活。

“我们的工作提供了原则上，我们可以通过开发同时损害的组合疗法来成功地解决耐药性端粒酶并阻止自适应电阻机制，“增加Villanueva。

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