poziotinib的大小和结构有助于对致命的第20外显子肺癌构成威胁

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一份报告中称，一种药物在治疗肺癌时未能有效地击中较大的靶标，却击中了以前无法治愈的肺癌所呈现的较小靶标自然医学。

他们的研究为正在进行的治疗非小细胞肺癌的药物poziotinib的临床试验提供了科学基础，该药物具有一种特殊的改变，即在表皮生长因子受体(EGFR)或人类表皮生长因子受体2 (HER2)中插入外显子20。

胸椎/头颈部医学肿瘤学教授兼主席John Heymach博士说:“这些患者没有有效的治疗方法，所以我们受到了早期临床试验结果的鼓舞，该结果显示，11名EGFR第20外显子突变的患者中有7名(64%)证实，poziotinib治疗后肿瘤缩小。”“我们需要看看这些前所未有的反应率是否在余下的试验中保持不变，但我们的科学发现为乐观提供了基础。”

到目前为止，已有47名患者加入了MD Anderson最初的EGFR II期试验，12名患者加入了HER2组。该药物的所有者Spectrum Pharmaceuticals已经开展了一项多中心II期试验。

批准针对EGFR突变的针对性疗法，可改善无进展的存活率（PFS）和其他患者的生命质量，只能看到外显子20插入患者3％至12％的反应率。这些患者的中位数PFS只有两个月。到目前为止，在MD安德森临床试验中，中位数PFS尚未在6.6个月后达到。

大约3％的患者患有EGFR或HER2疾病的患者的外显子20插入，达到美国每年诊断的约7,000人。Heymach还注意到大多数外显子20插入的患者从未吸烟过。

'深潜'进入外杉20

海马克的团队开始关注外子20，这是MD安德森的月球发射计划(Moon Shots Program)开启的药物重新利用管道的一部分。月球发射计划是一个合作项目，旨在加速科学发现的发展，使之成为挽救生命的进步。

“我们识别出在我们肺部月亮射击中的问题，我有三个或四个外显子20患者，在那一点上没有提供它们，”Heymach说。“这是诊所告诉我们我们最需要的地方。我们决定深潜进入外杉20.”

博士后jacquulyne Robichaux博士和他的同事们测试了10种不同的靶向治疗肺癌细胞系，这些细胞系的第20外显子插入到EGFR或HER2中，发现这些细胞对这些药物有很强的耐药性。

与张杂交，Phand，Phang.D.，实验性治疗副教授合作，该团队进行了eGFR和HER2的已知晶体结构的3-D模型。他们发现外显子20在蛋白质的绑定口袋上具有“戏剧性效果” - 药物连接到阻断活性。这些较小的，畸形口袋对其他有针对性的疗法构成了障碍，而且还提出了可能使药物有效的结构特征。

较小更好

Robichaux说，研究小组假设较小的EGFR抑制剂具有高水平的卤化作用——一组帮助药物与目标受体结合的分子的存在——可能对第20外显子疾病有更大的活性。这促使他们选择了EGFR抑制剂poziotinib，该药物在临床试验中对更常见的EGFR突变无效。

“poziotinib的结构已经发表，表明它既小又高卤化，所以我们在我们的细胞组上测试了它，”Robichaux说。

抗性试验显示Poziotinib比其他药物对细胞更有效的效率高达100倍。

他们将Poziotinib的特异性与其他靶向疗法的特异性与Exon20突变和更常见的目标T790进行了比较了由其他药物击中的更常见的目标。外显子20突变对Poziotinib敏感的65倍，同时抵抗其他三种药物。

结构分析显示，poziotinib的大小和灵活性使其能够深入嵌入外显子20结合口袋，而较大的药物要么根本不适合，要么缺乏深层连接的结构。

在小鼠模型中，肿瘤会缩小

该团队测试了药品在第20外显子疾病小鼠模型中，与阿法替尼相比，第二代靶向治疗在细胞系中显示出了一些抑制疾病的能力。

用Poziotinib治疗的EGFR小鼠的疾病负担降低了80％，因为MRI测量，随着AFATINIB治疗的那些，增加了35％的水平，几乎等于未经治疗的对照。

HER2 EXON 20小鼠的肿瘤负担减少了60％，而AMATINIB在单独的研究中减少了37％。在EGFR和HER2中，Poziotinib反应在12周内持久。

该团队在患有EGFR肿瘤的小鼠身上测试了poziotinib。用波齐奥替尼治疗的小鼠肿瘤负担减少了一半，而用阿法替尼治疗的小鼠肿瘤负担没有减少。在另一项对患有另一种患者源性EGFR第20外显子肿瘤的小鼠的研究中，poziotinib在14天内将9只小鼠中的8只肿瘤减少了85%或更多。

可能适用于其他癌症

Heymach的团队联系了他们的研究结果的光谱药物。公司和休默马混合的团队合作，为少数患者提供Poziotinib，同时准备发动MD Anderson临床试验。更新的临床试验结果将在后面详细介绍。

Heymach、Robichaux及其同事研究了poziotinib的耐药性机制，以开发克服耐药性的方法。

“EGFR / HER2 EXON 20在肺癌以外的癌症中发生，”Robichaux表示。“我正在调查这些其他类型也可能对Poziotinib敏感。”

MD安德森公司正在开发与poziotinib治疗相关的知识产权外显子20插入癌症。

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