揭示牙龈组织间充质干细胞如何加速伤口愈合

你有没有注意到口腔内的伤口比皮肤上的伤口愈合得快得多?牙龈组织的自我修复速度大约是皮肤的两倍，而且疤痕的形成也会减少。其中一个原因可能是因为牙龈间充质干细胞(GMSCs)的特性，它可以产生多种细胞类型。

“这项研究代表了我们一直在探索的几种不同途径的融合，”宾夕法尼亚大学牙科医学院解剖学和细胞生物学系主任兼教授、该研究的资深作者石松涛说。“首先，作为牙医，我们知道疗愈过程不同于口;比在皮肤里要快得多。第二，我们在2009年发现牙龈含有间充质干细胞它们在治疗上有很多好处。第三，我们知道间充质干细胞会释放很多蛋白质。所以我们在这里问，牙龈间充质干细胞是如何释放所有这些物质的，它们是否会加速粘膜组织中的伤口愈合?”

这项研究发表在期刊上科学转化医学。

宾夕法尼亚大学牙科医学院的访问学者寇晓星是这项工作的第一作者。Shi和Kou与来自宾夕法尼亚牙科医学院的Chider Chen和Anh Le，以及来自北京大学的周延恒，来自南加州大学洛杉矶分校的Xu Xingtian，来自费城儿童医院的Claudio Giraudo和Maria L. Sanmillan，以及来自美国国立牙科和颅面研究所的Tao Cai合作。

从Shi的团队和其他人的早期工作中，很明显间充质干细胞通过在细胞外囊泡中释放信号分子来执行它们的许多功能。因此，为了了解牙龈中的间充质干细胞与皮肤中的间充质干细胞的区别，宾夕法尼亚大学领导的团队开始比较这两种类型的细胞外囊泡。他们发现GMSCs总体上含有更多的蛋白质，包括抑制炎症的IL-1RA，它可以阻止促炎细胞因子。IL-1RA也恰好被用作治疗类风湿关节炎(一种炎症性疾病)的疗法。

接下来，研究小组进一步研究了可能是什么控制了IL-1RA和其他细胞因子的释放。他们怀疑Fas蛋白与免疫调节有关。他们发现牙龈间充质干细胞的Fas含量高于皮肤间充质干细胞，而缺乏Fas的小鼠IL-1RA减少，IL-1RA分泌减少。

进一步的分子探测发现，Fas与Fap-1和Cav-1形成蛋白复合物，触发细胞外小泡的释放。为了确定与伤口愈合的联系，他们检查了伤口组织，发现伤口边缘的GMSCs中IL-1RA增加。缺乏IL-1RA或该蛋白被抑制的小鼠牙龈伤口需要更长的时间愈合。

相比之下，当研究人员分离出从GMSCs中分泌的IL-1RA并将其注入伤口，它能显著加速伤口愈合。

“我们发现间充质干细胞，尤其是牙龈干细胞间充质干细胞，通过细胞外囊泡释放大量细胞因子，”寇说。

这些发现对糖尿病患者可能具有特殊意义，糖尿病的主要并发症是伤口愈合延迟。在这项研究中，研究人员发现，与健康小鼠的GMSCs相比，糖尿病小鼠的GMSCs分泌细胞外囊泡的能力较低，而且它们的GMSCs分泌IL-1RA的能力也较低。引入健康小鼠GMSCs分泌的细胞外囊泡可缩短糖尿病小鼠的伤口愈合时间。

“我们的论文只是这些干细胞如何影响伤口愈合机制的一部分，”Kou说，“但我认为我们可以在此基础上，使用这些细胞或细胞外囊泡来针对许多不同的疾病，包括糖尿病患者中出现的延迟伤口愈合。”下一步，Shi, Kou和同事们希望将他们的工作转移到临床。

“我们的目标是转化疗法，”Shi说。“这些细胞很容易从牙龈中获取，这使它们成为临床使用的漂亮细胞。我们还有很多工作要做，但我可以看到使用这些细胞来减少疤痕形成,提高伤口愈合甚至可以治疗许多炎症和自身免疫性疾病。”