揭开亨廷顿疾病的早期起源

通过新的调查结果，科学家们可能准备在亨廷顿疾病的研究中打破长期僵局，这是目前没有治疗的致命遗传性疾病。

每一万名美国人中就有一人患有疾病并且大多数人开始在中年展示症状，因为他们开发了生涩的动作 - 随着这些患者越来越失去脑神经元，它们陷入痴呆症。但新的研究表明，在胚胎发育的第一步，这些症状可能是源于早期的疾病的晚期表现。

洛克菲勒的一支由Ali Brivanlou，Robert和Harriet Heilbrunn教授领导的队伍，开发了一个系统在人类中模拟亨廷顿的系统胚胎干细胞首次。在发布的报告中发展，他们描述了Huntington的神经元看的方式的早期异常，以及这些细胞如何形成尚未与此疾病相关的较大结构。

“我们的研究支持施肥后立即推动第一个多米诺骨牌的想法，”Brivanlou说：“这对该线条产生了后果。最终多米诺骨牌在出生后几十年，当症状是观察的。”

这些发现对如何最好地治疗这种疾病有启示，并可能最终导致有效的治疗方法。

一个新工具

亨廷顿是少数遗传罪魁祸首的少数疾病之一：百分之百的亨廷顿（HTT）基因具有突变形式的患者发展疾病。该突变采用额外DNA的形式，并使基因产生较长的蛋白质。DNA本身以重复序列的形式出现，并且疾病之前的重复越多。

迄今为止，对亨廷顿氏舞蹈症的研究主要依赖于该疾病的动物模型，并留下了许多关键问题的答案。例如，科学家一直未能解决HTT基因的正常功能，以及它的突变如何在大脑中造成问题。

由于人类的大脑比实验室动物的大脑大得多、复杂得多，布里万卢怀疑这种疾病在人类身上的作用不同，他与研究伙伴艾伯特·鲁佐(Albert Ruzo)和吉斯特·克罗夫特(Gist Croft)一起开发了一种基于细胞的人体系统用于他们的研究。他们使用基因编辑技术CRISPR设计了一系列人类胚胎干细胞系，除了HTT基因末端发生的DNA重复次数相同外，这些系都是相同的。

“我们开始看到完全意想不到的事情，”布里万卢说。“在HTT突变的细胞系中，我们看到了巨细胞。它看起来像一个混乱的丛林。”

细胞分裂时，通常每个细胞都保留一个细胞核。然而，其中一些变大、变异的细胞有12个核，这表明神经发生或新神经元的生成受到了影响。这种破坏与突变中重复出现的次数成正比:重复出现的次数越多，出现的多核神经元就越多。

“我们的工作增加了证据表明，有一个无法识别的发展方面的病理学，”布兰诺洛说。“亨廷顿可能不是神经退行性疾病，也是神经发育疾病。”

有毒或必要的？

亨廷顿氏症的治疗通常集中于阻断突变HTT蛋白的活性，假设改变后的HTT蛋白比正常状态更活跃，因此对神经元有毒。然而，布里万卢的工作表明，大脑紊乱实际上可能是由于HTT蛋白活性的缺乏。

为了测试其功能，研究人员创造了完全缺乏HTT蛋白质的细胞系。这些细胞结果发现，这种蛋白质与亨廷顿氏病的病理特征非常相似，证实了这种蛋白质的缺乏——而不是过量——是导致亨廷顿氏病的原因。

布里万卢指出，这些发现意义重大，因为它们表明，现有的旨在阻止HTT活性的治疗方法实际上可能弊大于利。

“我们应该重新思考我们对待亨廷顿的方法，”他说。“HTT蛋白的作用和治疗的时间都需要重新考虑;当患者呈现症状时，它可能太晚了。我们需要回到最早的事件，触发链的反应最终导致疾病，因此我们可以将新的疗法集中在原因上，而不是后果。“

研究人员希望他们的新细胞系将是进一步研究亨廷顿氏病的细胞和分子复杂性的有用资源，并建议它们可能提供一个模型，用于检查其他特定于人类的大脑疾病。

---

---