科学家们建立了酵母分子的三维模型，该模型与延长染色体末端的酶相关联

透过超音波屏幕的薄雾，一位准妈妈瞥见了自己体内正在发育的婴儿。鼻子、下巴和头部的轮廓，一眼就能认出是一个微小的人类，让父母在那之前只能想象的东西栩栩如生。生物学家也致力于通过建立三维模型——在原子水平上建立细胞内部运作的模型，将他们的科学发现变为现实。

“由于许多原因，我们需要分子结构的原子分辨率3d图像。例如，这些图像可以精确地向我们展示相互作用的分子如何相互结合以执行关键的细胞功能。这有助于我们开发控制相互作用的治疗药物，从而控制它们所进行的生化过程细胞约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学系的研究员大卫·扎普拉博士说。

Zappulla的研究集中在细胞中发现的一种酶，叫做端粒酶它会延长染色体末端DNA的重复片段。每次细胞分裂时，这些端粒就会被侵蚀，如果没有这些保护端粒，这种侵蚀就会侵蚀染色体——包括关键的遗传信息——从而杀死细胞。

端粒酶存在于胎儿细胞中，以防止细胞在早期发育过程中快速繁殖时DNA被过度剪切，但随后这种酶被关闭，端粒随着时间的推移而侵蚀自然老化过程的细胞。众所周知，老年人的端粒往往比年轻人短。

另一方面，癌细胞劫持端粒酶并重新表达，以维持端粒的长度，使它们不受衰老相关死亡的影响。杀死癌症细胞在美国，科学家们长期以来一直在寻找靶向端粒酶维持细胞存活能力的药物。

但要开发这样的药物，科学家需要更好地了解端粒酶是如何到达并延伸染色体末端的。

“似乎有多个调控步骤可以精确地控制端粒酶，并在需要的时间和地点将其招募到最短的染色体末端，”Zappulla说，他一直致力于揭示这些过程。他在2015年发表了一项研究，展示了Ku和Sir4两种蛋白质如何相互作用，吸引酵母染色体末端附近的端粒酶。

在对面包酵母中的端粒酶进行研究的实验中，他的实验室表明，Ku蛋白有助于端粒酶感知端粒的短。他们发现Ku与另一种蛋白质Sir4结合，这种连接对端粒延长很重要。他认为Sir4作为一个着陆垫，优先吸引端粒酶到需要延长的短染色体末端。

为了将这些概念可视化，Zappulla与上海交通大学晶体结构制作专家Ming Lei博士合作。两人是在科罗拉多大学博尔德分校的博士后培训期间相识的。

目前的研究发表在1月11日的细胞雷的团队结晶了面包师的酵母版本的关键端粒酶招募蛋白，以及一块端粒酶RNA。然后，他们通过晶体发射x射线，根据x射线路径的重新定向推断出每个分子的3d形状。然后，几个合作团队通过引入编码蛋白质的基因突变，并在活酵母细胞中测试改变后的分子功能，来验证这种结构。这些实验使人们对端粒酶招募蛋白如何工作以及如何在时间和空间上相互联系有了新的认识。

“从晶体学研究中可以得到如此精确的细节，这是令人惊讶的，”Zappulla说。

当Zappulla第一次看到结果时，他说他们立即回答了他的一个问题，即端粒酶如何与Ku和Sir4相互作用并附着在染色体末端。“晶体结构显示了Ku是如何与端粒酶中的RNA和染色体上的Sir4蛋白结合的，正如我们在2015年的研究中提出的那样。”

Zappulla说，酵母端粒酶及其工作方式肯定会与人类的不同;然而，来自酵母的见解应该有助于科学家了解基本的分子和细胞特征，这些特征在进化过程中是相似的，甚至是保守的。