研究确定了对多发性骨髓瘤主要治疗方法之一的耐药分子基础

多发性骨髓瘤是一种影响浆细胞的癌症，浆细胞是参与产生抗体的血细胞。它是第二大常见的血液病癌症，占所有血液病癌症的2%。

多发性骨髓瘤通常用一类叫做蛋白酶体抑制剂，会导致癌细胞内受损蛋白质的积累。一些病人对这些药物表现出抗药性，但大部分分子机制产生抗性的基因是未知的。

来自H12O-CNIO血液学肿瘤临床研究单位的Larissa Haertle和Santiago Barrio刚刚在与Würzburg大学医院(德国)的合作中确定了其中一种机制。他们在杂志上发表了他们的发现临床癌症研究．

倒塌的“垃圾桶”

蛋白酶体是细胞机制的组成部分，负责消除故障蛋白质，细胞相当于一个垃圾桶。蛋白酶体抑制剂药物阻止肿瘤细胞进行这种清理，因此，可以说，它们死于自身多余的废物。

之前的研究，其中一些也是由CNIO的研究人员进行的，已经描述了某些基因突变在蛋白酶体抑制剂药物耐药性出现中的作用(Barrio等人，2019年，白血病)。然而，这项新研究表明，这些突变并不能解释在患者中观察到的高水平耐药性。

表观遗传学是问题的核心

另一方面，表观遗传的变化是高度相关的。表观遗传学是一种重要的调节机制基因表达通过修改DNA，而不影响其化学部分的序列，即氮基，由著名的字母A, T, C和G表示，构成基因。DNA甲基化——甲基-CH3加到DNA的某个区域——就是其中之一表观遗传机制．

在2021年底发表的一篇论文中，研究人员已经描述了这种表观遗传标记参与了对免疫调节剂(另一种类型的)耐药性的出现药物用于多发性骨髓瘤的治疗。这一结果为研究该表观遗传标记在多发性骨髓瘤患者对蛋白酶体抑制剂药物耐药中的作用打开了大门。

事实上，对蛋白酶体基因序列的甲基化分析已经证明，在控制特定基因PSMD5转录起始的区域，甲基化程度更高。

甲基化越多，该基因表现出的活性就越低。“PSMD5作为蛋白酶体的负调控因子。它的沉默是由其启动子的甲基化引起的，增加了蛋白酶体水平，降低了治疗效果，”该研究的第一作者Larissa Haertle解释说。

预测治疗反应和逆转抗性的线索

这一发现是“在理解抗艾滋病分子基础上的一个重要进展蛋白酶体抑制剂治疗，”Haertle补充道。

此外，研究还表明PSMD5中的甲基化水平可以作为预测患者对这些药物治疗反应的生物标志物，这是目前尚不具备的。

实验室试验也表明，使用去甲基化剂可以逆转耐药性，尽管这种替代品在患者中的潜在应用还需要在未来的研究中确认。

H12O-CNIO血液肿瘤临床研究组主任Joaquín Martínez López说:“这些结果是表观遗传控制在多发性骨髓瘤耐药性中的作用的第一个证据。”“逆转的可能性是有希望的。”