早期YAP蛋白影响成人脊髓小脑性共济失调病理

脊髓小脑性共济失调是一组以进行性步态不协调为特征的神经退行性疾病，常与手、语言和眼运动协调能力差有关。SCA有不同类型，根据突变(改变)基因进行分类。在1型脊髓小脑性共济失调(SCA1)中，致病基因ATXN1及其相互作用因子在20多年前就已确定。然而，SCA1仍然难以治愈，没有任何疾病修饰疗法达到临床床边。

与其他神经退行性疾病一样，对脊髓小脑性共济失调(包括SCA1)的认识随着时间的推移发生了变化。受影响的神经元的类型并不像最初认为的那样具体，这些障碍的影响并不局限于单个器官，SCA可能是一种发育障碍，在胚胎形成期间或儿童早期影响小脑神经元。

神经退行性疾病概念的这些变化并没有阻止东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员深入研究这些疾病的潜在机制。研究人员此前发现，在体外亨廷顿病模型中，YAPdeltaC(参与基因表达调节的YAP蛋白的神经元亚型)的过表达，可以防止转录抑制诱导的非典型死亡(TRIAD)神经元。三联症是细胞死亡的一种独特形式;与细胞凋亡、坏死或自噬相比，它的速度极其缓慢。

在一项新的研究中，研究人员进一步测试了YAPdeltaC -对小鼠SCA1病理的治疗效果。他们的研究结果发表在自然通讯．

“出乎意料的是，YAPdeltaC的成年期表达并没有改善Atxn1-KI小鼠的病理和症状，”该研究的主要作者Kyota Fujita解释说。相反，在发育过程中YAPdeltaC的表达显著拯救了成年期的病理和症状。”

研究人员还发现，YAP/YAPdeltaC作为rar α的转录共激活剂，rar α是小脑发育所必需的蛋白质，通过直接调控基因在浦肯野细胞中表达，浦肯野细胞是小鼠小脑中发现的一类gaba能神经元。添加YAP/YAPdeltaC成功地克服了突变Atxn1蛋白的毒性作用，恢复了rar α的转录活性。

通讯作者Hitoshi Okazawa说:“总的来说，我们的结果表明，YAP/YAPdeltaC在发育过程中由于突变Atxn1蛋白而导致的功能损害决定了SCA1的成年病理。”“我们认为，在发育过程中产生的某些分子特征显著影响晚发表型，这些特征通过将基因表达恢复到最佳水平发挥作用。因此，识别这些特征基因将使我们能够在未来控制SCA1的迟发型细胞死亡，甚至是其他神经退行性疾病。”