细胞如何检测、修复DNA损伤可能改善化疗

繁忙的世界在一个细胞是由其DNA蓝图。当图纸改变,细胞可以生病,死亡或癌变。保持DNA处于正常运转状态,细胞检测和修复受损DNA的方法。

现在,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员报告说,他们发现了一种以前未知的细胞由特定的一种伤害化疗药物。研究结果发表在《华尔街日报》11月8日自然,可能对治疗癌症具有重要意义。

最古老的化疗药物被称为烷基化剂,因为他们杀死癌细胞通过添加组碳和氢原子或烷基化的DNA。烷基化的程度破坏了细胞的能力治愈他们自己通过他们的DNA修复途径。和一些肿瘤异常依赖蛋白质参与DNA修复,这样敲出这些蛋白质杀死肿瘤细胞。

“我们发现,人类细胞能够感知烷基化损伤和动员修复复杂的特别适合修复这种伤害,“尼玛Mosammaparast资深作者说,医学博士,博士,病理学和免疫学助理教授,研究的共同DNA代谢和修复工作小组巴恩斯斯特曼癌症中心医院,华盛顿大学医学院的。“敲门这复杂的可能增加某些化疗药物的效力,或具体目标肿瘤细胞已变得依赖于修复复杂。”

烷基化可以自然地发生,这就是为什么细胞有修复系统。同时,某些化疗药物迫使它发生。白消安,用于治疗白血病,temozolomide规定脑瘤,烷基化物许多沿着DNA斑点。很难被复制的基因蓝图准确,DNA被烷基化,所以这样的烷基化杀死细胞的破坏。

研究细胞与烷基化化疗药物或药物治疗,导致其他类型的DNA损伤,研究者确定细胞如何试图修复DNA损伤引起特别的烷基化剂。他们发现了一群蛋白质聚集地点附近的DNA被烷基化。细胞缺乏的重要成员蛋白质复杂的人更有可能死如果他们治疗与烷基化药物比细胞蛋白质,表明蛋白质复合体修复DNA的重要性。缺乏关键蛋白质DNA时没有影响在其他方面受损。

这些发现表明,感应烷基化损伤是一个主要的主要防御化疗药物如白消安和其它烷化剂。干扰这个修复复杂可以放大这种药物的杀伤力,甚至可能避免或削弱药物阻力。有时成功后化疗,肿瘤复发比以前严格,从第一轮对药物产生耐药性的治疗。

“现在有一些证据表明overexpressing组件的信号通路可能一些肿瘤对化疗产生耐药性,”Mosammaparast说。“封锁这个途径可以使耐药肿瘤敏感了。”

复发肿瘤并不是唯一可能有高水平的DNA修复蛋白。一些肿瘤,从未遇到了烷基化化疗药物有高水平的关键alkylation-repair蛋白质。当他们这样做了,它预示着不好的病人。

“在某些类型的胰腺癌、前列腺癌和肺癌,overexpressing组件的路径显示预后明显恶化,“Mosammaparast说。

不过,可能有一线希望。肿瘤有高水平的关键烷基化修复蛋白质通常依赖于他们,这意味着如果这些蛋白质在某种程度上抑制,细胞会死的。正常细胞不依赖于这个烷基化修复途径相同的程度。其他修复系统可以处理的烷基化DNA损伤通常遇到的健康的细胞。

“这可能是一个开放的化疗药物,”Mosammaparast说。“我们可以设计一个药物是有毒的肿瘤,但不正常细胞针对烷基化修复途径。”

药物olaparib,于2014年被批准治疗遗传性卵巢癌,利用类似的漏洞。非常依赖于目标肿瘤修复通路,针DNA在一起后切成碎片。通路Olaparib块,没有它,癌变细胞死。