神秘的蛋白质折叠分子可能引发代谢紊乱

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员在2017年9月4日在线发表的一篇文章中报告说，细胞对折叠或错误折叠蛋白质的反应可能是代谢紊乱的原因，而不是后果结构与分子生物学．研究人员发现了一种鲜为人知的分子引发了这种反应。

两者之间有联系蛋白质细胞水平的折叠问题和一系列代谢紊乱，尽管尚不清楚这些问题是这些紊乱的原因还是表现。这项研究提供了证据，证明蛋白质折叠问题有助于某些代谢紊乱李子海博士是MUSC Hollings癌症中心微生物与免疫学系主任，也是该项目的主要研究员。冯宏，医学博士，微生物与免疫学系，是本文的第一作者。

“细胞中的未折叠蛋白反应在衰老和许多疾病中起着重要作用，如癌症、糖尿病和神经退行性疾病，”李说。“我们的研究发现了一种触发这种反应的新机制。”

当不正确折叠的分子遇到细胞，未折叠蛋白反应(UPR)在内质网(ER)内被激活。ER负责分子质量控制，确保蛋白质、脂质和其他分子在细胞试图将其用于代谢过程之前正确折叠。在这里，一种名为grp78的主蛋白与组成普遍定期反应控制中心的三个主要信号中枢联系。当grp78遇到一个展开或错误折叠的蛋白质时，它就会断开与这些传感器的接触并激活UPR。然后，在将这些分子运送到需要它们的细胞部位之前，UPR会重新折叠或处理这些分子。

然而，普遍定期审议存在一个问题。当太多未折叠蛋白堆积时，UPR就会感知到细胞压力过大，并启动程序来回收细胞。然而，如果一些细胞经历了这样的压力，并类似地退休，整个器官都会受到影响。根据李和他的团队进行的实验，这似乎是CNPY2分子在代谢问题发展过程中发挥影响的地方。

CNPY2存在于ER中已经有一段时间了，但它在那里的功能仍然是一个谜。首先，研究人员生成了缺乏CNPY2的小鼠，以观察它们如何生长。虽然这些啮齿动物稍微小一些，但在其他方面都很正常。然而，当他们被喂食少量的被衣霉素(一种已知的普遍定期反应诱导物)时，出现了重要的差异。对照组小鼠表现出肝应激和激活PERK，三个主要的UPR传感器之一，而敲除小鼠的肝脏仍然没有压力。这是CNPY2可能参与肝脏代谢应激的第一个迹象。

为了更直接地验证这一观点，研究人员连续几周喂小鼠高脂肪饮食。那些缺乏CNPY2的人再次受到保护，这一次他们不会患上肝脂肪变性，这是非酒精性脂肪性肝病的早期迹象，这种疾病发生在高脂肪饮食的人身上。

接下来，研究人员研究了这些观察结果的分子基础。如果他们的假设是正确的，他们将证实CNPY2是高脂肪饮食导致肝脏问题发展所必需的。在分子水平上，这意味着CNPY2直接与一个UPR传感器相互作用，研究人员认为这是PERK。

研究人员检测了含有CNPY2和不含CNPY2的小鼠细胞，并分离出PERK蛋白及其下游信号分子CHOP。这个有趣的命名为PERK-CHOP途径，是诱导UPR时肝脏应激的主要使能因子，在没有CNPY2的细胞中没有被激活。当他们将CNPY2添加回这些细胞中时，通路突然恢复了。蛋白分离实验证实了他们的假设，当被衣霉素再次诱导UPR时，CNPY2和PERK相互作用密切。

此外，在正常情况下，调节所有三个主要UPR传感器的主蛋白grp78与CNPY2相互作用。但当加入UPR药物时，grp78使CNPY2能够与PERK紧密相互作用，最终激活PERK- chop通路。最后，他们发现，当游离CNPY2激活PERK-CHOP途径时，肝脏中CNPY2的水平进一步增加。换句话说，CNPY2一旦被激活，就能够进一步增强自己。

综上所述，该团队的实验表明，当未折叠蛋白反应变得活跃时，CNPY2有力地维持了细胞应激，在UPR和发育之间提供了联系代谢问题在肝脏里。

Hong说:“这一新发现提高了通过针对CNPY2开发代谢疾病新疗法的可能性。”