错误的细胞信号中断了大脑皮层的发育，这会导致自闭症吗?

随着胚胎大脑的发育，一种难以置信的复杂的细胞级联事件发生了，从祖细胞开始——产生神经元和刺激皮层发育的原始细胞。如果这个级联发生故障——如果一个微小的蛋白质没有发挥作用——那么大脑就会发育异常。

由北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学教授Eva Anton博士领导的北卡罗来纳大学的科学家们展示了祖细胞中APC蛋白的缺失细胞导致巨大的破坏大脑和典型的Wnt蛋白途径——一种信号级联——以前是与相关基因相关联的自闭症。

“虽然我们的实验是在老鼠的基因模型中完成的，但人类APC突变与自闭症有关，”北卡大学神经科学中心和新北卡大学自闭症研究中心的成员Anton说。“这些突变破坏了大脑祖细胞对分裂所需的环境信号做出适当反应的能力，以及在大脑发育过程中生成和引导神经元的能力。”

Anton Lab发现出现在自闭症中的其他研究之外，表明，在某些情况下，在脑皮层中祖细胞的发育被破坏时，在脑皮层的发展开始时始于自闭症症状的长道。其他研究人员进行了基因分析患有自闭症的人发现，这些患者中断了WNT信号通路。

这两项研究让Anton怀疑，祖细胞中Wnt信号过程中的某些东西可能是罪魁祸首，他开始检验他的假设。

在发育胚胎脑中，WNT触发了祖细胞的细胞质内部所谓的降解复合物。这复杂破坏了蛋白质β-连环蛋白，从而限制了β-catenin进入细胞核的能力。并且这是重要的，因为随着祖细胞分裂，这种对核的控制权在核中起着重要作用基因表达以及神经元是如何产生的以及它们如何被引导到大脑不同部位的合适位置。鉴于Wnt信号在细胞增殖中发挥的重要作用，正如其他研究人员发现的那样，Wnt信号还驱动各种癌症也就不足为奇了。

在由Naoki Nakagawa领导的实验中，UNC科学家博士学位，博士学位，UNC科学家们探讨了改变劣化复杂的情况会发生什么。该复合物中的一种蛋白质是APC。当Nakagawa删除APC时，β-连环蛋白未被选中，触发祖细胞中的基因表达的未调节模式。

“如果发生这种情况，一切都会崩溃，”安东说。“大脑不能正常形成。我们需要β-连环蛋白来标记蛋白质复合体的破坏。如果没有，那么Wnt会异常激活祖细胞中的基因，导致祖细胞表现异常。”

当中川在缺乏APC的小鼠中降低β-catenin时，小鼠正常发育。在另一项APC小鼠实验中，Anton的团队过度激活了不依赖于APC的β-连环蛋白，大脑再次没有正常发育。“这向我们表明，确实是β-连环蛋白的过度使用导致了问题，”安东说。“这种蛋白质复合体中的APC是适当调节的关键。”

虽然这项工作表明，由于突变可能会出现神经精神症状胚胎大脑- 这意味着它对医学上的地址更加困难 - 安东斯说，现在没有什么可以做到任何事情，可以在祖先在祖先在儿童崛起的作用中解决WNT信号传导的问题。

“我们现在想把重点放在综合症自闭症基因上，”Anton说。“我们知道这些基因会导致自闭症。其中一些基因在祖细胞中表达。我们想看看是否放松Wnt信号通路会引发人类祖细胞中综合症性自闭症基因表达和功能的改变，”Anton说。

为此，Anton的实验室将从鼠标模型开始。如果他们表明祖子中的WNT信号传导涉及自闭症基因然后，安东尼的实验室可以转向人类祖细胞然后把它们培育成“小大脑”来研究祖管确实对自闭症患者有影响。

Anton补充说，“尽管在成熟的大脑神经元中，前体缺陷不能被治疗，但通过这样的研究，我们至少可以精确地指出，由于出生前微小但关键的大脑变化而患上自闭症的人，哪些方面发生了改变，哪些方面需要纠正。”

---

---