《发现》指出，药物可能会“缩短”致命白血病的发生时间

圣犹大儿童研究医院的研究人员发现，一种特别具有侵袭性的急性髓系白血病(AML)的存活依赖于一种叫做血红素的小分子的产生，这种小分子是一种分子“电池”。研究人员说，发现这一弱点为新的靶向药物疗法指明了道路，这种药物疗法可以阻止血红素合成，杀死白血病细胞。

圣约翰·舒茨博士是圣犹大制药科学系的一名成员，他领导的这项研究今天发表在科学杂志上江森自控的洞察力。

血红素是一种携带氧气的血红蛋白红细胞。然而，亚铁血红素在生物过程中也扮演着传递电子的重要角色。这些作用中包括细胞内呼吸机制。

虽然已经有迹象表明血红素的产生在白血病中受到影响，Schuetz说:“在我们的工作之前，对血红素生物合成的作用一无所知。”

他们关于血红素作用的第一个线索来自电脑搜索。利用广泛的圣犹大基因组数据库，研究人员搜索了其他基因，这些基因在一种名为MYCN的致癌基因驱动的恶性AML中异常启动。这个基因是激活一系列其他基因的开关。科学家们确定了一种在白血病中被高度激活的名为urd的特殊基因——这是一个关键的发现，因为urd是合成血红素的分子机制的一部分。

Schuetz说，特别重要的是发现mycn驱动的白血病中最过度激活的urd是更致命的。

在实验室里，研究人员发现细胞过度激活的MYCN消耗了更多的氧气，并依赖于血红素的产生来繁殖——也就是自我更新——同时也会癌变。事实上，科学家们发现，抑制血红素的产生会阻碍自我更新。

一项重要的发现是，研究人员可以通过阻断血红素的合成来阻断MYCN细胞中的癌细胞自我更新。

研究人员还发现，它们可以通过阻断一种“释放阀”分子来抑制细胞的自我更新，这种“释放阀”分子可以清除细胞中的血红素构成分子。阻塞释放阀蛋白会导致分子的堆积，这对白血病细胞。然而，重要的是，阻塞正常细胞中的安全阀不会产生不良影响。

然后，在MYCN白血病的临床前模型中，研究人员测试了敲除安全阀蛋白基因的策略。这些基因敲除显示疾病进展明显减慢，生存期延长。更重要的是，科学家们还发现，他们可以通过抑制安全阀蛋白和提高血红素机制来治愈这些模型中的白血病。

Schuetz说:“我们的发现提出了两种治疗AML的药物策略。”“一种是针对urd，这将减少血红素的生物合成。这些药物会有选择性地发挥作用白血病细胞，因为它们非常依赖血红素。另一种策略是使用药物来抑制释放阀蛋白，同时使用一种化学物质，即血红素的前体。这将导致血红素合成途径中有毒分子的积累。”

Schuetz说，其他具有过度激活的血红素途径的癌症可能也容易受到这种治疗策略的影响。他说，特别是一种脑癌成神经管细胞瘤表现出这种过度激活。

在进一步的研究中，研究者将扩展他们对AML中血红素机制的理解。Schuetz举例说，他们不知道血红素在细胞呼吸中的作用是否是支持AML进展的唯一重要因素，因为血红素在细胞中发挥着广泛的作用。进一步的实验还将测试抑制血红素产生机制中urd功能的药物是否能有效抗击AML。

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