her2靶向联合治疗对重度预处理的her2阳性结直肠癌患者有效

根据4月1日至5日在AACR 2017年年会上公布的II期临床试验HERACLES的最终结果，两种her2靶向治疗的组合，曲妥珠单抗(Herceptin)和拉帕替尼(Tykerb)，在大量治疗的her2阳性转移性结直肠癌患者中显示出临床获益。

“在6- 8%的RAS/RAF-野生型结直肠癌(RAS/RAF基因未改变的癌症)中发现HER2基因的扩增和突变，”Università degli Studi di Milano医学肿瘤学教授、意大利米兰Grande Ospedale Metropolitano Niguarda癌症中心主任Salvatore Siena医学博士说。RAS/RAF-wild型结直肠癌约占结直肠癌的60%。

意大利Candiolo癌症研究所和都灵大学的Livio Trusolino医学博士和Siena及其团队过去进行的广泛临床前研究表明，通过多种机制关闭HER蛋白家族对于有效对抗her2阳性是必要的结肠直肠癌．

在这些临床前研究的基础上，Siena和同事启动了HERACLES临床试验，其中有两组患者接受了大量预处理转移性结直肠癌在队列A (L+T)中，患者接受曲妥珠单抗(一种靶向HER2的单克隆抗体)和拉帕替尼(一种HER1/HER2酪氨酸激酶抑制剂)联合治疗。在队列B (P+T-DM1)中，患者接受了另一种靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab (Perjeta)和T-DM1 (Kadcyla)的联合治疗，T-DM1是一种抗体-药物偶联物，曲妥珠单抗与细胞毒性药物emtansine配对。

“A队列的最终结果显示，L+T组合的结果是70%临床效益总体客观缓解率(ORR)为30%。这些都是非常积极的结果，要知道这些患者之前平均接受过五次治疗。”他指出，HER2高度扩增的肿瘤患者的ORR为50%。

这部分临床试验的中期结果于去年发表于柳叶刀肿瘤学．

本试验中的所有患者均为RAS-wild型肿瘤，均为her2阳性，且对标准护理治疗(包括EGFR抑制剂西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼单抗(Vectibix))难治。截至数据截止日期(2017年2月28日)，A队列33例患者中有10例实现了客观缓解，其中包括2例完全缓解和8例部分缓解;13人病情稳定。6例患者发生3级不良事件。

根据Siena的说法，自治疗开始以来，两名完全缓解的患者分别持续了一年和近四年的无病时间。“两名患者的肿瘤对西妥昔单抗都不耐，并且对所有标准化疗都有耐药性。这意味着her2靶向治疗可能是这类患者的一种潜在的独立、低毒治疗方法。”

Siena指出:“从我们的结果中也可以清楚地看出，HER2扩增既是抗HER2治疗反应的积极预测因素，也是抗egfr治疗反应的消极预测因素。”

Siena指出，从历史上看，二线化疗治疗后转移性结直肠癌患者的有效率低于5%，抗egfr治疗在未选择的患者中约为10%，在RAS/RAF野生型患者中为20%。

到目前为止，该团队在B队列中招募了10名患者。在接受P+T-DM1治疗的8名患者中，有7名患者有临床获益(肿瘤缩小);Siena说，其中有两个已经达到了RECIST的客观反应标准。

Siena说:“我们相信HERACLES证明了her2靶向治疗的有效性，因为选择了正确的患者进行正确的治疗。”“我们建议肿瘤学家在诊断结直肠癌转移性疾病时确定HER2状态病人，并收集her2阳性病例抗egfr反应的信息。”

该研究的一个局限性是her2靶向治疗组合仅针对结直肠进行了测试癌症Siena指出，HER2扩增的肿瘤，而不是针对HER2突变的肿瘤。

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