研究人员确认阿片类药物副作用的来源

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)研究人员的一项研究表明，一种市面上可以买到的药物可能有助于大幅降低阿片类止痛药的两个副作用——不断增长的耐受性和对疼痛的反常的敏感性——而不会影响药物减轻疼痛的能力。

这两个副作用这通常意味着患者需要更高剂量的阿片类药物来维持缓解疼痛，增加上瘾和呼吸衰竭的风险。根据美国成瘾药物协会(American Society of Addiction Medicine)的数据，2015年，阿片类药物过量导致了逾2万人死亡，现在也是美国意外死亡的主要原因。

Gregory Scherrer博士说:“在一些患者中，你不能在你能给多少止痛药和他们的正常呼吸能力或发生其他重大副作用之间有很大的差距。”Gregory Scherrer博士是麻醉学助理教授，围手术期和疼痛医学神经外科。“我们的目标是了解阿片类药物是如何引起副作用的，并找到方法将这些有害的副作用从。疼痛缓解症状，让这些止痛药更安全。”

谢勒是这项研究的资深作者，该研究于1月16日在线发表自然医学。主要作者是博士后学者Gregory Corder博士和Dong Wang博士;麻醉学讲师Vivianne Tawfik，医学博士;以及研究生伊丽莎白·赛佩克。

通过对小鼠模型的研究，Scherrer和他的同事们发现，对疼痛的耐受性和敏感性的增加可能是由阿片类药物对体内外周疼痛神经元的影响引起的，而不是脊髓或大脑中的那些。他们还证实，与该领域的主流观点相反，小胶质细胞——在脊髓和大脑中发现的非神经元细胞——不会引发阿片类药物的副作用，因为它们缺乏形成导致这些副作用所必需的受体的基因。

通过使用一种只阻断外围阿片类药物作用的药物，他们能够在不影响止痛效果的情况下消除这两种危险特性。

Scherrer说:“我们证明，这两个副作用可以通过联合使用一种已经使用的化合物，甲基纳曲酮溴化，目前用于对抗便秘，这是阿片类药物的另一个不良副作用，同时仍然保持缓解疼痛。”甲基纳曲酮溴化被美国食品和药物管理局批准用于阿片类药物引起的便秘的治疗。

临床试验需要

Scherrer说，现在需要进行临床试验来检验这些发现是否适用于人类，其目标是在改善处方止痛药功能的同时，减少因服药过量而死亡的人数。对滥用阿片类止痛药流行的日益关注引起了医生、病人和公共卫生当局的注意。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，每天约有100名美国人死于药物过量，其中超过一半的死亡与阿片类止痛药有关。

从临床的角度来看,这些止痛药不仅存在安全风险,但他们往往是一个失望的是他们如何在工作中控制疼痛,作者大卫·克拉克说,医学博士,博士,麻醉学的斯坦福大学教授,围手术期和疼痛医学治疗的患者在帕洛阿尔托退伍军人卫生保健系统。

克拉克说:“它们一般不能长期有效地缓解疼痛。”的患病率慢性疼痛他说，退伍军人的比例高得不寻常。除了癌症和糖尿病等疾病带来的慢性疼痛，许多退伍军人还面临着战争创伤带来的终身痛苦，如创伤性脑损伤、弹片损伤和四肢损伤。

克拉克说:“一旦患者开始服用阿片类药物，药物可能会持续几周或几个月，但之后疼痛减轻的情况就会逐渐消失，这些患者将面临是否增加剂量的决定。”“随着剂量的增加，不良事件的风险也在增加。”

他补充说:“如果你在20多岁时从战场上回来，如果你在未来50年左右的生命中继续服用这些药物，你的未来会是什么样子?”

敲除吗啡受体

在分子水平上，阿片类药物通过附着在全身神经元上特定的蛋白质结合位点起作用。这些位点被称为阿片受体。吗啡和类似的止痛药(包括羟考酮、芬太尼和氢可酮)的结合会阻碍神经元的疼痛信号，使它们无法到达大脑感知疼痛的区域。然而，mu阿片受体存在于神经、脊髓和大脑的许多类型的神经元上。这些受体中哪一种是副作用的具体原因还不清楚，这阻碍了将副作用与止痛分离的治疗策略的发展。

先前的研究表明，外周疼痛神经元，即痛觉感受器，可能与阿片类药物产生的某些有害副作用有关。基于此，研究人员假设，如果它们能够专门阻断外周疼痛神经元上的阿片类受体，他们可以消除不良影响的同时保留药物的良好效果。

为了验证他们的假设，研究人员给正常老鼠和一组阿片受体被敲除的老鼠注射了吗啡。

“我们所做的只是从一种神经元中移除吗啡受体——外周的疼痛神经元——来测试外周的阿片类受体的功能。我们想要精确地确定吗啡在周边的作用。”谢勒说。“然后我们在老鼠身上做了一些疼痛测试，以衡量吗啡的效力。”

研究人员发现，药物对急性疼痛的缓解效果保持不变，但长期注射后，在缺乏这种药物的老鼠身上持续的时间要长得多μ阿片受体与正常小鼠相比。研究人员得出结论，吗啡对痛觉感受器的作用导致了正常小鼠对药物的耐受性增加。

他们还得出结论，止痛特性是由阿片类药物必须主要发生在大脑中，因为药物没有作用于改变小鼠的痛觉感受器。

现有的药物

接下来，研究人员发现，通过使用阿片类受体拮抗剂甲基纳曲酮溴化钠(methylnaltrexone溴化钠)，阻断外周阿片类受体，能够在保持止痛效果的同时，防止阿片类药物引起的疼痛耐受性和增加对疼痛的敏感性。

“诀窍是使用一种能阻挡物体的化合物疼痛感受器只是在外围，”谢勒说。“甲基纳曲酮是一种已知的化合物，它不会穿过血脑屏障，只停留在周围。”

结果显示，甲基纳曲酮溴化和吗啡在减轻小鼠疼痛方面没有显著差异，但这两个副作用——耐受性和增加的疼痛敏感度——几乎完全消失了，研究说。

Scherrer说，迫切需要在人体试验中测试这一小鼠研究的发现。

Scherrer说:“这是同一种药物，用来减少阿片类止痛药引起的便秘的副作用。”他补充说，这种药物通过阻断肠道内的神经元来阻止便秘，这是一个完全不同的过程。“这是一种安全的药物。这在临床应用上有很大的潜力。”

克拉克说，未来可能减少维持疼痛缓解所需的阿片类药物剂量的后果超出了诊所的范围。

克拉克说:“滥用药物和接触毒品会导致海洛因滥用，这是一个大问题。”“通过限制给患者的药物剂量，我们也减少了这些药物泄漏到社区的数量。”

这个团队的工作是斯坦福医学院专注于精确健康的一个例子，其目标是预测和预防健康的疾病，并精确诊断和治疗疾病。

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