难以捉摸的受体progranulin发现

Progranulin大多数细胞产生和分泌的身体。大脑从皮肤到免疫细胞,骨髓细胞,progranulin在维持正常的细胞功能起着关键作用。在癌症,太多progranulin使肿瘤(特别是前列腺癌)更积极和转移,而在神经退行性疾病,很少与疾病发生和发展有关。直到现在,研究progranulin棘手的受体细胞的生物信息通信信号设备几十年来一直仍然难以捉摸。现在,托马斯杰弗逊大学悉尼Kimmel癌症中心的研究人员发现了一种细胞表面受体高表达的肿瘤和直接和紧密结合progranulin的脑细胞。重要的是,研究人员还发现这个绑定激活细胞程序,使癌细胞更加咄咄逼人。

研究结果发表在《细胞生物学》杂志上。

“识别功能信号受体progranulin将帮助我们理解这个分子功能在癌症和药物针对它是否会慢许多癌症的进展,”雷纳托诉Iozzo认为,医学博士博士,冈萨洛·e·阿彭提系的教授和副主席病理学,解剖学和细胞生物学西德尼·托马斯杰弗逊大学研究员在杰斐逊Kimmel癌症中心。“这也可能帮助研究人员更好地理解progranulin的作用功能和不足神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默氏症,甚至自闭症。”

使用数组无偏生化和细胞的方法,研究人员表明,Ephrin a受体2型或EphA2 progranulin紧密。progranulin绑定后,胞内信号设备的关键组件可能参与和促进神经退行性过程称为一种蛋白激酶和Erk1/2,被迅速激活。EphA2阻塞时,然而,这些通路没有激活。研究人员进一步表明progranulin绑定引发积极的前馈回路,完全依赖EphA2暗示progranulin的癌症细胞的分泌增加。最后,从内皮细胞EphA2耗尽时,progranulin未能触发新血管的形成,这一过程被认为是进步的肿瘤生长和转移的必要条件。

研究人员先前确定其他受体progranulin-binding能力:sortilin和肿瘤坏死因子受体1和2 (TNFR1/2)。Sortilin能够绑定progranulin在细胞外和内化,而TNFR1/2受体主要参与协调炎症反应。最近的报告已经怀疑是否这两个候选人受体善意progranulin受体。在一个实例中,神经元的变化结果被认为即使sortilin缺席和一些证据质疑TNFR1/2可以直接绑定progranulin。

实际上,当Iozzo博士和他的同事们将sortilin从细胞表达EphA2,他们发现sortilin没有必要progranulin / EphA2信号。他们发现,细胞缺乏sortilin积累progranulin以外的细胞,因此可以增加progranulin的生物利用度,信号通过EphA2增加更多progranulin生产。在病理情况下progranulin的水平是至关重要的,理解progranulin / EphA2反馈循环的机制可能疾病发展和发展的关键。

“EphA2作为progranulin的受体的发现有些意外,部分原因是人们普遍相信Ephrin受体只巨大Ephrin家族的其他成员,“Iozzo博士说。“这一发现,期望,为探索病理,并提供新的工具和概念和稳态progranulin的函数”。