征服溶酶体储存疾病与基因工程

(欧宝娱乐地址医学Xpress)——动机被恐惧、愤怒、和爱来保护自我,亲属等栖息在我们存在的顶峰。面对一个看似不可逾越的胜利医疗逆境创造一些明白地成功的治疗,几乎从稀薄的空气中,总是无数次串在一起的勇气和英雄主义纯粹的人类的优雅通过时间的连续路径是一种特权。电影“罗伦佐的油”,这本书我兄弟的守护者,是两个这样的受欢迎的家庭带来了战斗并赢得对抗罕见的神经退行性疾病;三分之一是现在展开的故事,一个家庭对抗衰弱溶酶体储存疾病称为礼宾部主管综合症,或MPSIIIa(黏多糖病iii a)。

洛伦佐?最终死于吸入性肺炎后获得意外获得食物卡在他的喉咙,但是之后,直到他三十岁。他达到这个年龄在很大程度上是因为他的父母精心开发了一个独特的油的方案和芥酸长链脂肪酸的积累在他的髓磷脂是罹的特征。同样,斯蒂芬·海伍德死后他的口罩不小心分离,但直到他是37岁。他弟弟杰米帮他达到这个年龄部分通过开发新型治疗肌萎缩性侧索硬化症。

当凯伦Aiach和她的丈夫在2005年,他们的女儿欧MPSIIIa,凯伦Lysogene成立www.lysogene.com/开发一个基因治疗来治疗它。今天Lysogene已经完成初步研究N取代有缺陷的肝素硫酸酯酶酶MPSIIIa和即将进入下一阶段的临床试验证明其阻止疾病进展的能力。Lysogene最近展示了他们的基因治疗在第十四届国际研讨会上议员上个月在德国。

有缺陷的MPSIIa酶编码的N-sulphoglucosamine sulphohydrolase chromosome17基因。它是四个独立的酶(其他人负责MPSIIIb c研发),按顺序分解硫酸肝素。也有潜在的治疗此类疾病的供应方面,即试图通过减少肝素硫酸闲逛的干扰直接与聚合物的合成或伸长。例如,肝素使用核目标的努力合成基因EXTL2和EXTL3已经被探索。

(这部电影是可用的www.freethinkmedia.com/shows/s…ise-of-gene-therapy /)

尽管现在有相当大量的基因,生物化学,甚至坊间关于这类罕见的孤儿疾病信息,我们仍然有很少的实际理解或如何对待他们的知识。我们可以想象一种拖出这个不幸的困境挂钩的东西,至少有两个重要的事情要做:首先,它应该是每个主要中心已知的细胞功能。换句话说,一个中心,一个细胞的主要行为输出可以连接到主要的代谢输入。其次,它应该是我们已经拥有一批强大的洞察力。一件事显然符合这一法案是细胞的线粒体。

不是作为一个专家在溶酶体储存障碍我发现布鲁诺•贝尼特斯博士在社交媒体和问他几个问题,包括潜在的线粒体的链接:

-新在溶酶体储存和CRISPR技术有潜力改变基因疗法在Lysogene开发的类似吗?

“溶酶体是细胞的能量平衡的一个关键因素。它不再仅仅是“垃圾”的地方;细胞器的回收大分子(水解、蛋白酶),感官代谢状态(mTOR)和信号细胞核(TFEB)发射或防止大规模转录反应细胞状态。因此,研究lsd已成为一个更有活力的领域,集成了多个学科。

Lysogene一直以来专注于基因治疗;他们有足够的经验在基因疗法,它将是非常危险的人将焦点转向CRISPR现在。我认为目前我们的基因疗法是最好的选择,因为我们有良好的向量,许多临床试验正在进行中,它在欧洲已经批准。CRISPr有潜力成为标准,但许多专家认为为时过早把它移动到临床试验。此外,lsd是由丧失突变引起的,通常包括非常大的缺失或突变杂合的化合物,这使得他们很难与CRISPR目标。”

——神经系统有好处外围神经治疗这种疾病,即不能穿透BBB的治疗,因此目标只外围问题(例如,肝肿大)?

“lsd系统性疾病;75%的迷幻药有神经系统组件,你是对的,治疗不目标中枢神经系统更有效。但对于一些迷幻药,主要问题在于边缘,和酶替代提供了很好的福利。基因治疗目前在中枢神经系统中直接使用颅内或鞘内注射。虽然可以“修复”中枢神经系统,你还需要目标的系统性疾病,因此,最好的策略是结合治疗中枢神经系统和其他器官这一目标。”

有储存障碍的疾病病因进步象征暗示潜在的能量/线粒体组件?如果不止一个发展问题是有一些希望,疾病可能是可逆的?

“lsd是初级溶酶体功能障碍的结果。最近,它已被证明,溶酶体营养传感器起着关键作用,因此,细胞能量平衡是一个关键因素。因此,我同意你的看法,lsd能量不平衡。此外,记得mitophagy最后执行的溶酶体,因此,如果溶酶体功能失调,回收的故障或衰老的线粒体也受损。

一些迷幻药有一个清晰的发展组件,但目前尚不清楚在许多其他病人出生健康但出生后几个月或几年开始显示神经或系统性疾病的迹象。在lsd积累不是有毒的基质,细胞和系统性的变化是可逆的一旦我们提供的酶缺乏。这里的关键是早期诊断和新生儿筛检是至关重要的,帮助这些病人尽快的lsd一些疗法已经可用的地方。”

——似乎是一个很好的点,即。这意味着一个重载的溶酶体降解系统可以mitophagy妥协。它似乎不可能扭转生理效应就像大脑结构异常或其他颅面方差,但如果我们有一些线索的令人费解的行为问题的起源,就像愤怒爆发,似乎大有帮助。如何这些看似沮丧的生物化学特性,溶酶体储存,或类似的嘌呤打捞HGPRT不足,表现行为也许是,我猜,最后的边境?

”至于mitophagy变化的证据,存储材料的主要成分在板条疾病(神经元ceroid lipofuscinoses)是线粒体ATP合酶亚基c。线粒体参与的迷幻药的变化尚未正确地研究但代谢缺陷是众所周知的。

我同意,lsd领域都集中在治疗很长时间(可以理解),但现在我们开始理解“新”角色的溶酶体在细胞生理学和一些其他疾病不仅仅是迷幻药。

行为变化是一个非常复杂的功能失调的神经网络的结果,造成不正常的细胞,和真正的告诉我们不知道他们如何出现。如前所述,早期检测(外显子组测序)加上适当的干预(ERT,基因疗法、SRT等)将预防而不是逆转并发症。”

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