设计师代理杀死疼痛和吗啡，但可能缺乏过量的风险

斯坦福大学医学院的调查人员及其三个其他机构的合作者已经确定了一种新化合物，似乎表现出与吗啡相当的止痛作用，但缺乏该药物最致命的性质：呼吸抑制，每年导致约30,000种药物过量死亡美国。

“通过电脑的药物筛查的强烈交叉学科，跨欧洲组合来确定这一有前途的药物候选者，药物化学医学博士Brian Kobilka说，他是分子和细胞生理学教授，也是参与这项研究的高级研究员之一。

加州大学 - 旧金山大学的科学家北卡罗来纳大学和德国埃尔兰根的弗里德里希·亚历山大大学，也为工作中的一项工作中所述，在8月17日出版的研究中描述自然。

Kobilka贷记了Aashish Manglik，MD，博士，最近毕业的斯坦福医学科学家培训计划，因为从斯坦福面驾驶研究。Manglik是该研究的三个联合主导作者之一。

在鼠标研究中有前期迹象，新的化合物的潜力增强，比吗啡和相关药物可能不那么上瘾。虽然这种降低的成瘾潜力仍然明确地在其他动物研究中明确地证明，但是，除其他外，实验小鼠对含有化合物的溶液的无情态度，与缺乏其相比的含量相比，实验小鼠对含有化合物的溶液的无情态度。

对于医生、病人和公共卫生当局来说，一种具有这些特征的药物将是一个好消息，他们对滥用成瘾止痛药的现象越来越普遍深感担忧。

“鸦片及其衍生物也许是药物形式中最古老的药物，”曼格里克说，现在是医学第一岁的斯坦福杰出的研究员，使他能够拥有自己的实验室和独立的资金。“有一些证据表明他们的使用预测书面历史。”

寻找更安全的止痛药

曼格利克说，吗啡是罂粟的天然提取物，在19世纪，它是第一个经过纯化后具有同质性的用于医疗用途的天然物质。

但呼吸系统抑制仍然是阿片类药物的一般缺点，除了吗啡还包括处方止痛药，羟考酮，奥昔甘油，氢酮和芬太尼以及非法药物如海洛因。设计更安全的分子需要在其他三家机构之间进行斯坦福和科学家之间的密切合作。

2012年，Manglik及其同事在Kobilka实验室确定了mu阿片受体的三维结构，并利用该结构对新化合物进行了鉴定。这种受体是一种结构相似的细胞表面蛋白质家族的成员，遍布于大脑和脊髓。吗啡类药物通过受体发挥其强大的止痛作用。当被吗啡或其许多天然或合成类似物中的一种结合时，这些受体启动信号传导过程，从而改变它们所在细胞内其他蛋白质的活动。

其他研究人员的早期工作建立了这种类似药物的镇痛作用，当这些药物与Mu阿片受体结合时，通过在运动中设定的特定的下游化学反应（也称为分子途径），而呼吸 -抑制效果是由由相同结合事件跳过的另一种分子途径诱导的。

安全地再现对流管的益处意味着找到一种方法来分离这两种效果。诀窍是激活mu阿片受体，但不是其他其他阿片受体 - 并且已经进行，并且已经进行，仅刺激负责诱导镇痛的分子途径，而不是负责呼吸抑制的途径。

Manglik说:“该领域曾经想知道，是否可以设计出具有正确化学特征的小分子，使其偏离一条路径，而不偏离另一条路径。”通过确定阿片受体的结构，可以对受体的结合口袋进行详细分析，阿片就像手套里的一只手。这反过来又推动了与UCSF、UNC和FAU的科学家的跨学科合作。

使用“虚拟医学柜”

Manglik和Kobilka入伍亨利林，博士，博士，UCSF药物化学教授Brian Shoichet，博士学位的实验室。（林是一名联合主导作者，Shoichet是该研究的一个共同高级作者。）在计算上筛选大约300万商业或易于合成的“虚拟药用复合柜”，由Shoichet的群体，Manglik和Lin创建的“虚拟药用复合柜”专注于2,500种化合物，提出计算机模拟，可以与Mu阿片受体结合。从那些人那里，他们剔除了几十天，看起来像特别好的候选人进行进一步检查。

林和鞋面的重点是基本上与现有的阿片类药物不同的化学结构，推理它们可能以刺激有益而非有害的方式与受体结合的推理分子途径。

在将这些化合物中的23个测试并缩小到七个，林和Manglik返回到Shoichet Group的在线数据库中，搜索了类似的复杂测试，并发现了另外十几所以。

一种直觉

将这些化合物送到Bryan Roth，MD，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位的博士学位，并发现它们进一步分析并发现一个强烈激活了“良好”的下游分子途径，而不会显着招募“坏”途径。虽然有前途，但该化合物不能充分利于治疗。为了优化其财产，本集团在彼得Gmeiner，博士，董事会和药物化学教授的帮助下。Gmeiner的小组创建了许多版本的化合物，并确定了比其前身更好地绑定MU OpioID的版本。

对ManGlik的部分的直观洞察力导致最终调整：在Gyeiner的实验室中添加了称为羟基的化学特征，这些特征将稳定受体在受体的装订口腔内的“拟合”。所得分子名为PZM21的调查人员有一个穆阿鸦片- 绕线强度约1000倍的原始数据库中的化合物的强度。

Roth Lab中的更多测试表明，PZM21不仅没有引起其他重要活动阿片受体但实际上阻止了其中一种，卡帕受体的活动，卡帕受体的激活与不安有关，有时还与幻觉有关。吗啡和另一种阿片类药物现在在第3阶段临床试验中，奥利氟灵，引发Kappa受体的轻度活动。

合著者Dipendra Aryal博士是Roth实验室的一名研究助理，他在小鼠身上做了实验，证实了PZM21的镇痛效果的预测——它和吗啡一样强大——和吗啡相比，它在抑制呼吸方面是良性的。在两个腔室中进行选择，一个腔室注射含有PZM21的溶液，另一个腔室注射缺乏PZM21的相同溶液，小鼠对任何一个腔室都没有表现出偏好。相比之下，如果其中一个房间与吗啡配对，老鼠在吗啡配对的房间里待的时间要长得多。

斯坦福大学麻醉学、围手术期和疼痛药物以及神经外科助理教授Gregory Scherrer博士的实验室进行的其他实验表明，PZM21对生物工程小鼠没有影响μ阿片受体，确认化合物的行动机制。

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