蛋白酶活化受体差异调节内皮一氧化氮合酶

蛋白酶激活受体(PARs)是一个g蛋白偶联受体家族，主要在血管细胞中表达，并参与调节血管张力。这些受体通过产生和释放强效血管扩张剂一氧化氮(NO)来诱导内皮依赖性的舒张，因此，在内皮的功能中发挥重要作用。内皮功能的破坏可导致动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病的发展。PAR家族有四个成员，从PAR-1到PAR -4，与传统的受体通过与配体偶联激活不同，这些受体是独一无二的，通过丝氨酸蛋白酶的剪切不可逆转地激活，该蛋白酶暴露出一个新n端，作为一种自我激活的肽。PAR-1、-3和-4可被凝血酶直接激活，凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，负责血小板聚集、内皮细胞活化和血管系统中的其他重要反应。PAR-2被胰蛋白酶样酶激活，只能通过PAR-1的反激活对凝血酶作出反应。

众所周知，PAR系列的几个成员通过内皮一氧化氮合酶（ENOS）的翻译后修饰来调节NO的生产。已经显示出在两个特定的调节位点磷酸化这种酶。当ENOS-SER-1177 / -1179（人/牛）磷酸化时，eNOS活性的增加随后立即增加NO。相反，当Enos-Thr-495 / -497（人/牛）磷酸化时，eNOS活性被调节，这导致无生产的降低。先前，杂种及其同事们已经证明了使用牛主动脉内皮细胞（BAECS）和人脐静脉内皮细胞（HUVECS）对eNOS上这两个位点的磷酸化磷酸化的互核调节。另外，通过不同的G蛋白依赖性信号转导途径对两个eNOS位点进行磷酸化。它们显示凝血酶和选择性PAR-1激活肽（AP），TFLLR，通过在THR-495位点的磷酸化enos和通过耦合到G12 / 13的rhO /岩石依赖性通路来调节eNOS。通过PAR-1反式激活或使用用于PAR-2的活化肽的PAR-2，通过GQ在SER1177的SLIGR1，SLIGR1的活化肽，其偶联至CA2 +，PKC-Δ敏感和PI3K / AKT无关的信号传导途径。

2016年3月号实验生物学和医学Tillery等人提供了偏离Pars在人类中eNOS磷酸化调节的典型作用的偏差。在这项研究中，原发性人冠状动脉内皮细胞（HCAECS）被用作模型系统，以表征PARS的信号电位。观察到凝血酶主要调节eNOS的正部位，诱导eNOS-SER-1177的磷酸化。使用特异性活化肽配体的PAR-1和PAR-2的激活具有双信号传导途径的证据表明调节部位的磷酸化。然而，仅PAR-1激活导致没有代谢物的增加，其中促使血管舒张，而选择性PAR-2激活阻止了不受血管收缩的生产。此外，它们能够表征PAR-3的功能作用，仅诱导ENOS-THR-495磷酸化;虽然PAR-4，但在这些细胞中没有表达。这些是新的发现，其在缺血性心脏病中改变的临界脉管系统中的相关HACEC中的介导的eNOS / NO信号表征了介导的eNOS / NO信号。体积反射，“能够理解人类脉管系统中的标准信号将有助于靶向脉管系统中的特定分子位，以便治疗治疗方法，以规避内皮功能障碍并降低其他相关的心血管疾病的患病率。”

史蒂文博士，德文博士，主编实验生物学和医学他说:“莫特利及其同事的研究为PAR信号提供了独特的见解，这可能导致治疗血管疾病的新疗法。”

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