当坏消息成为神经退行性疾病的好消息时
众所周知，一些由DNA异常重复引起的遗传疾病会随着新一代的产生而变得更加严重——这种可怕的特征被称为预期。现在，来自波尔图大学的葡萄牙研究人员的一项研究首次证明，在致命的神经退行性疾病家族淀粉样多神经病变(FAP)中，由不同类型的错误引起的疾病中，预期的存在。
这一发现有两大意义:首先，它打开了一扇门，让更多的疾病有可能表现出预期，包括阿尔茨海默症和癌症。第二，同样重要的是，Carolina Lemos、Alda Sousa和他们的同事发现，尽管FAP这种致命的不治之症一代比一代恶化，但它也有积极的一面。如果我们能揭示疾病恶化的机制，我们就有可能阻止它，还可以预测疾病发病的年龄，建立传播模式，以帮助患者管理。事实上，这项研究发表在神经病学，神经外科和精神病学杂志他已经发现性别对FAP发病的影响，男性比女性更早患病，这表明性激素在该疾病中的作用，并进一步揭示了这一模式。
FAP是一种进行性的致命疾病神经退行性疾病没有解药，也没有明确的机制。与许多与年龄有关的神经退行性疾病(包括阿尔茨海默症和帕金森症)一样，这种疾病与神经元上的一种突变蛋白质沉积有关，这种蛋白质后来死亡，损害了它们正常控制的功能。在FAP中，突变发生在一种叫做转甲状腺素(TTR)的肝脏蛋白质中，受影响的神经元大多属于自主神经系统，它控制着我们许多无意识的内脏功能。结果，最初的症状包括刺痛，随后是下肢失去知觉，随着神经破坏的继续，这种感觉会扩散到身体的其他部位，最终达到对我们的生存至关重要的自主功能。这意味着呼吸和心跳等方面的问题，除非疾病得到遏制，否则会导致患者在短短10年内死亡。
问题是到目前为止，FAP还没有有效的治疗方法——直到最近，选择仅限于肝移植。捐献器官很难找到，而且这一过程意味着终生服药和组织排斥的威胁。2011年，一种名为塔法米司的新药问世突变蛋白虽然它只能延缓疾病的进展，但如果足够早地启动，它可以阻止神经损伤，即使它不能治愈FAP。
更糟糕的是，尽管这种疾病很罕见，但它的发病率却非常高，会摧毁整个发生这种疾病的社区。一个很好的例子是Póvoa de Varzim和Vila do Conde，这是葡萄牙受影响最严重的两个地区(FAP是在这里首次被描述的)，在那里每1000人中就有1人患病，每538人中就有1人是突变基因携带者。
所有这些都表明，FAP有预期的可能性，如果是真的，可能代表一个潜在的重要工具，以了解疾病，并至少有助于患者的管理。
带着这个目标，由Alda Sousa领导的团队决定研究世界上最大的FAP患者数据库，该数据库是葡萄牙波尔图的圣医院(Hospital de Santo António)的财产。它记录了70多年来来自572个家庭的2440名FAP患者，自60年代葡萄牙首次描述该疾病以来。从这些数据中，莱莫斯和他的同事使用了来自葡萄牙284个不同家庭的926对父母和孩子。他们发现了一种不同寻常的疾病传播模式。
FAP通常出现在成年期，但研究人员发现，这在很大程度上取决于患者父母何时患病。例如，虽然大多数迟发性疾病的父母(50岁以后)有早发性疾病的孩子(40岁左右)，但没有早发性疾病的父母有晚发性疾病的孩子。此外，父母早发(约40岁)的孩子患FAP的风险(30岁前)很高，但父母在70多岁时患FAP的孩子患FAP的风险为零。最后，当疾病出现时，父母的年龄越大，他们的后代患上早期或非常早期疾病的概率就越低。对结果进行了统计分析，以确保差异是真实的，结论表明了儿童比其父母更早发病的明显模式，证明FAP显示了预期。
有趣的是，莱莫斯和他的同事还发现，无论是在父母还是孩子中，女性往往比男性发病晚，揭示了性别对FAP发病的影响。观察结果证实了这一点，患病母亲的儿子有更大的预期(父母和孩子发病年龄的差异)，而父女对几乎没有。
到目前为止，预测只在由一段DNA异常重复引起的疾病中得到证实，这种DNA片段高度不稳定，而且随着它们在世代之间传递，往往会成倍增加，导致疾病的严重程度增加。然而，FAP是点突变的结果(如果TTR基因像珠子项链一样，它是单个珠子的变化)，但也显示出预期。这证明了预期是一种真实的生物现象，打开了它可能存在于许多其他疾病的可能性。
莱莫斯说:“我们的结果对点突变引起的其他疾病也有重要的意义，因为这些预期机制(独立于重复扩增)仍然是神秘的。”这为与年龄有关的神经退行性疾病的研究提供了一条新的途径，它不仅显示出与FAP(异常蛋白质杀死神经元的沉积)相似的疾病机制，而且已经被认为具有预测性。
对于那些携带TTR突变的人来说，证明预期和性别效应的存在揭示了一种疾病传播模式，这将使他们能够得到更好的咨询，而且最重要的是，更早地发现和治疗，这是Tafamidis有效的关键因素。莱莫斯说:“既然我们对亲本效应有了更多的了解，确定基因修饰因子的策略应该专注于家庭，而不是个人，旨在解开预期的机制。”
尽管是什么导致了期待FAP仍然是一个谜，有人怀疑它可能是由不同家族中几个相互作用的因素造成的，包括来自其他基因的影响，表观遗传机制(不涉及DNA改变的遗传机制，例如环境影响)和/或激素影响。最后一种可能性得到了目前研究的支持，研究表明女性和男性发病年龄似乎不同。
Lemos说:“我们目前的策略是寻找TTR基因内或与TTR基因密切相关的基因修饰因子，并研究与TTR途径相关的候选基因，这些途径可能也会影响发病年龄。”“我们也在寻找表观遗传机制，以解释在不同世代中观察到的变异。”
毕竟，如果我们能理解为什么神经死亡开始得更早，我们或许就能阻止它。
