基因测序项目发现一系列有望治疗儿童肿瘤的药物

研究发现，增强氧化应激过程的药物可以杀死实验室中生长的横纹肌肉瘤肿瘤细胞，并可能增强化疗对这种肌肉和其他软组织侵袭性肿瘤的有效性。这一发现是圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划的最新发现，发表在12月9日版的科学杂志上癌症细胞．

氧化应激是由氧自由基和细胞代谢的其他副产物在细胞内积聚而引起的。这项研究提供了第一个证据，证明横纹肌肉瘤患者可能受益于利用该机制的药物癌症细胞包括市场上或正在开发中的药物。

结果是对来自13名横纹肌肉瘤患者的16个肿瘤进行了下一代全基因组测序和正常基因组测序。通过对另外37名患者的肿瘤进行更集中的测序，这一发现得到了验证。该分析还为肿瘤复发的原因提供了新的线索。

“总的来说，复发性横纹肌肉瘤患者的生存率仅为17%，到目前为止，我们还不知道肿瘤是如何对治疗做出反应的，”通讯作者迈克尔·戴尔博士说，他是圣裘德发育神经生物学部门的成员，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“在临床上，我们知道化疗会杀死绝大多数肿瘤细胞。这一分析表明，一种罕见的肿瘤细胞亚群含有不同的基因改变，这些细胞是横纹肌肉瘤复发的种子。”

基于这些结果，St. Jude计划扩大活检范围，包括复发性横纹肌肉瘤肿瘤和可能的其他实体瘤。研究人员表示，随着更有针对性的治疗方法的出现，从复发性肿瘤中收集组织样本的重要性将会增加。

该研究的合著者、圣路易斯华盛顿大学医学院基因组研究所所长理查德·k·威尔逊博士说:“像目前涉及横纹肌肉瘤的研究，让我们能够近距离观察癌症在治疗后的演变方式。”该研究所的科学家拥有广泛的专业知识，利用全基因组测序分析肿瘤复发。“当癌症复发时，它在基因上与原始肿瘤非常相似，但通常会有额外的突变，这可能会给癌细胞新的策略，让它们在任何药物的攻击下生存下来。这很有道理，但如果没有全基因组测序，就很难证明这一点。”

这项研究是儿童癌症基因组计划的一部分。自2010年启动以来，该项目已经对700名患有一些最具侵略性和最不为人知的癌症的年轻癌症患者的完整正常和癌症基因组进行了测序。该项目促进了对儿童癌症遗传起源的了解，并帮助为下一代癌症诊断和治疗工具奠定了基础。

在美国，每年大约有350例横纹肌肉瘤被确诊，这使得它成为儿童中最常见的软组织肿瘤。目前的治疗方法治愈了75%以上的肿瘤没有广泛扩散的患者。然而，对于其他患者，包括那些复发性疾病的患者，预后更差。

大约60%的横纹肌肉瘤患者有胚胎亚型肿瘤，大约25%的患者有肺泡亚型肿瘤。这项研究表明，这两种亚型具有不同的遗传起源，涉及染色体重排、突变和其他基因变异的数量也有显著不同。

胚胎型横纹肌肉瘤比肺泡亚型肿瘤包含更多的基因组改变。该结果支持了肺泡横纹肌肉瘤是由单个染色体重排引起的假设。其结果是通过将FOXO1基因的一部分与PAX3或PAX7基因融合而产生的新基因。

在这项研究中，58%的中度或高危胚胎亚型肿瘤患者的基因突变，包括组成RAS通路的NRAS、KRAS和HRAS。该途径有助于调节细胞分裂，在癌细胞中经常被解除调控。在肺泡横纹肌肉瘤中未发现RAS通路突变。

RAS途径突变并不是区分正常和胚胎肿瘤基因组的唯一变化。Dyer说:“根据我们在基因组中发现的突变，有证据表明肿瘤中存在高水平的氧化应激。”

当研究人员从三名患者的胚胎亚型肿瘤细胞中筛选出200多种药物和相关化合物的活性时，最有希望的结果是药物的活性增加氧化应激在肿瘤细胞中。这些药物杀死了癌细胞，还增强了化疗的效果。靶向RAS通路的药物对肿瘤细胞几乎没有活性。

这表明改变能力肿瘤细胞来应对这种压力，或者增加一点压力就足以把细胞推到边缘，它就会死亡，”戴尔说。“这为我们提供了新颖而令人兴奋的新治疗方案，可以根据原发肿瘤的药物筛选结果进行研究肿瘤样本病人．"