基因沉默研究发现帕金森病的新靶点

美国国立卫生研究院的科学家们利用RNA干扰(RNAi)技术揭示了数十个可能代表治疗帕金森病新靶点的基因。这些发现也可能与线粒体损伤引起的几种疾病有关。线粒体是存在于全身细胞中的生物发电厂。

“我们发现了一个基因网络，它可能调节机能失调的处理线粒体这为帕金森氏症和其他疾病的新药靶点打开了大门，”Richard Youle博士说，他是美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的研究员，也是这项研究的领导者。研究结果发表在自然．尤乐博士与来自国家先进转化科学中心(NCATS)的研究人员进行了合作。

线粒体是管状结构，末端是圆形的，它利用氧气将许多化学燃料转化为三磷酸腺苷，这是机体运转的主要能量来源细胞．多种神经系统疾病都与帮助调节线粒体健康的基因有关，包括帕金森氏症，以及运动疾病，如沙尔-玛丽牙综合征和共济失调。

帕金森氏症的一些病例与编码帕金森氏蛋白的基因突变有关。帕金森氏蛋白是一种通常在细胞内游荡的蛋白质，它将受损的线粒体标记为废物。受损的线粒体随后被细胞的溶酶体降解，溶酶体充当生物垃圾处理系统。帕金基因的已知突变会阻止标记，导致不健康的线粒体在体内积累。

RNAi是细胞中发生的一种帮助调节基因的自然过程。自1998年发现RNAi以来，科学家们一直将其作为一种工具来研究基因功能及其与健康和疾病的关系。

Youle博士和他的同事与Scott Martin博士合作，Scott Martin博士是这篇论文的共同作者，也是负责NIH RNAi设施的NCATS研究员。RNAi小组使用机器人技术将小干扰rna (sirna)引入人类细胞单独关闭近22000个基因。然后他们使用自动显微镜来检查沉默每个基因是如何影响parkin标记线粒体的能力的。

马丁博士说:“NCATS的目标之一是开发、利用和改进创新技术，如RNAi筛查，这是在整个NIH的合作中使用的，以增加我们对人类疾病背景下基因功能的知识。”

在这项研究中，研究人员使用RNAi来筛选人类细胞，以识别帮助parkin标记受损线粒体的基因。他们发现至少有四个基因，分别是TOMM7、HSPAI1L、BAG4和SIAH3，可能起到了辅助作用。关闭一些基因，如TOMM7和HSPAI1L，抑制了parkin标记，而关闭其他基因，包括BAG4和SIAH3，则增强了标记。先前的研究表明，许多基因编码线粒体中的蛋白质，或帮助调节一个被称为泛素化的过程，该过程控制细胞中的蛋白质水平。

接下来，研究人员测试了人类神经细胞中的一种基因。研究人员使用一种叫做诱导多能干细胞技术的方法从人类皮肤中培育出细胞。关闭神经细胞中的TOMM7基因似乎也抑制了线粒体的标记。进一步的实验支持了这一观点，即这些基因可能是治疗神经疾病的新靶点。

“这些基因在包括神经元在内的多种细胞类型中起着质量控制作用，”尤尔博士说。“这些帮手的鉴定基因为研究界提供了新的信息，可能提高我们对帕金森病和其他神经疾病的了解。”

这项研究的RNAi筛查数据可在NIH的公共数据库PubChem中获得，任何研究人员都可以通过分析该数据库获得有关功能失调线粒体在神经疾病中的作用的额外信息。

nds主任Story Landis博士说:“这项研究表明，最新的高通量基因技术可以快速揭示对基本疾病机制的洞察。”“我们希望这些结果能帮助世界各地的科学家找到治疗这些毁灭性疾病的新方法。”