研究小组展示了抗生素如何导致致病性肠道感染
斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项新研究可以帮助确定对抗抗生素驱动的友好肠道细菌消耗的方法。
微生物学和免疫学助理教授、该研究的资深作者贾斯汀·索嫩伯格博士说，抗生素施用后，许多肠道病原体会引起问题。该研究将于9月1日在美国《柳叶刀》杂志在线发表自然．研究生凯瑟琳·吴(Katharine Ng)和杰西卡·费雷拉(Jessica Ferreyra)并列第一作者．
“抗生素为这些病原体打开了大门。但这究竟是如何发生的还没有很好地理解，”索嫩伯格说。
在给药后24小时内口服抗生素的峰值碳水化合物研究表明，可用性发生在肠道中。这种短暂的营养过剩，加上抗生素导致友好的肠道细菌减少，至少有两种潜在的致命病原体在这个更加险恶的环境中获得了立足之地。
在过去十年左右的时间里，人们对这种复合体了解了很多微生物生态系统存在于每一个健康的人身上哺乳动物的大肠，包括我们的。数千种不同的细菌菌株通常栖息在这个充满挑战但营养丰富的生态位，它们已经很好地适应了它，以至于没有它们我们就很难生存。它们制造维生素，为我们的免疫系统提供关键训练，甚至指导我们自身组织的发育。抗生素会摧毁这个肠道微生物生态系统，它会在几天内开始反弹，但可能需要一个月或更长时间才能恢复到以前的数量。而且生态系统似乎遭受了一些构成它的细菌菌株的永久性损失。
有人认为，我们的共生细菌，或友好的细菌，充当一种草坪，征用富人肥料它通过我们的肠道，战胜了表现不佳的致病“杂草”。也有人认为，我们的共生昆虫分泌病原体杀灭因子。另一种理论认为，我们体内微生物生态系统的破坏在某种程度上损害了我们的免疫反应。
Sonnenburg说:“虽然这些假设并不相互排斥，但我们的工作特别支持这样一种观点，即我们体内的常驻微生物通过争夺营养物质来抑制病原体。”
当这种防御能力动摇时，就像抗生素开始服用后不久一样，沙门氏菌或细菌等微生物就会遭到掠夺艰难梭状芽胞杆菌可以建立滩头阵地。一旦它们达到足够的数量，这两种寄生入侵者就会故意发动运动来诱导炎症，这种情况会损害我们正常肠道生态系统的恢复，但沙门氏菌和梭状芽孢杆菌学会了成功。
Sonnenburg的团队研究的特殊营养物质是唾液酸和焦糖，这是糖家族的两个成员。虽然不是像葡萄糖、果糖或乳糖这样家喻户晓的词，但这两种糖品种在我们身体的每个细胞中都会产生，对我们的健康生存是绝对必要的。它们也存在于肉类、蛋类和奶制品中。
排列在肠道内的细胞挤出长链，这些长链由奇异的和熟悉的糖连接在一起，有一个笼统的术语:粘液。这个普通的产品有两个重要的功能。首先，黏液包裹在肠壁内部，形成了一个相当牢不可破的保护屏障，防止在胃肠道内发挥有益作用的常驻微生物离开肠道进入血液，在那里它们可能是致命的。但粘液还有第二个功能:它为我们的常驻微生物提供了一个有保障的各种糖的来源，比如唾液酸和焦糖，它们可以折断并以多种方式使用。例如，它们可以分解这些糖分子并从中获取能量。
“我们的肠道微生物已经变得非常擅长吃粘液，”索嫩伯格说。
为自然在研究中，他和他的同事用在无菌环境中出生和生长的小鼠做实验。这些老鼠的肠道里没有细菌，不像正常的老鼠，它们的肠道里有数百种细菌，就像人类一样。斯坦福大学的研究人员在这些无菌小鼠中引入了一种单一的细菌菌株，叫多形拟杆菌．b .θ是一个充分研究和重要的一类共生微生物，居住在人类肠道。它含有必要的酶，可以将糖分子从从肠壁流出的黏液链中撬出来。以唾液酸为例，它缺乏酶，无法分解这两种分子中的任何一种来作为自己的零食。
切掉它不能切成食物的糖分子似乎是一种浪费b .θ的时间。但在正常的肠道中，有很多其他微生物有消化唾液酸和聚焦的工具，它们可以产生其他物质b .θ的需求。这是一个物物交换系统，生态学家称之为共生。(也可能只是这样b .θ切掉这些糖残渣，得到下面其他可食用的糖残渣。)
在一系列单独的实验中，研究人员采用了这两种方法美国沙门氏菌感染(沙门氏菌菌株)或梭状芽孢杆菌在b .θ负重实验小鼠。这两种细菌都可能导致与抗生素使用相关的严重和潜在的危及生命的疾病。它们还具有使用唾液酸作为能量来源的共同能力，但不能从肠道粘液中切割唾液酸。在发现梭状芽孢杆菌由于这两种病原体既不能释放唾液酸，也不能集中精力吃午餐，索嫩堡团队将精力集中在确定这两种病原体如何利用唾液酸上。
将一种友好的和一种致病的细菌菌株引入以前无菌小鼠的肠道，科学家们能够证明，在这种近似于抗生素的肠道微生物生态系统中，唾液酸的水平飙升到高水平，而缺乏一套完整的肠道微生物，通常会阻止这些水平上升。在这些糖的存在和缺乏竞争的情况下，这两种病原体都能更快地复制。b .θ产生多余的唾液酸，在没有其他数百种正常细菌的情况下，被遗留给致病菌株。
当研究人员调查抗生素对肠道生态系统正常的小鼠的影响时，他们看到了同样的唾液酸峰值和病原体数量爆炸——在大屠杀之后。如果小鼠没有接触病原体，但只使用抗生素治疗，唾液酸浓度在抗生素治疗约三天后恢复到原来的水平，共生体开始恢复。
索嫩伯格说:“肠道中的坏人正在清除由好人释放的营养物质，好人是抗生素引起的附带损害的受害者。”“抗生素会使我们友好的肠道细菌在不知不觉中帮助这些病原体。
“我们认为肠道中的细菌病原体分两步引起疾病，”他继续说。“其他人已经证明，一旦这些病原体达到足够的数量，它们就会使用引发炎症的技巧来消灭我们的友好微生物，而病原体本身却没有付出任何代价，因为它们已经进化出了应对细菌的方法。但首先，它们必须克服一个关键的障碍:在没有它们试图诱导的炎症的情况下，它们必须以某种方式达到临界质量。我们的研究显示了它们在服用一剂抗生素后的反应。它们利用了被杀死的共生体留下的肠道粘液中释放出的有效糖的暂时峰值微生物．"
Sonnenburg说，他认为研究人员可能有一天能够找到一种药物，与抗生素一起使用，可以抑制我们友好的肠道细菌用来从肠道粘液中释放唾液酸的酶，这样就不会发生病原体滋养的激增。或者，益生菌的形式菌株特别擅长消化唾液酸的动物也能达到类似的效果。
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