据美国癌症协会称，今年美国将有近4万名女性死于乳腺癌。这些妇女中的大多数不是死于原发肿瘤，而是死于肿瘤复发，即治疗后疾病的再次出现。
正是原因乳腺癌复发人们对此了解甚少。但是现在这一谜题已经解开了:宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经确定了一种复发乳腺癌的关键分子——这一发现暗示了潜在的新的治疗策略。
这项研究是在Lewis A. Chodosh医学博士实验室进行的癌症生物学和导演的癌症遗传学艾布拉姆森家族癌症研究所的一项研究表明，肿瘤抑制蛋白Par-4与复发性乳腺癌有关。
Par-4在复发性肿瘤中下调，在复发性乳腺癌的小鼠模型中，下调该基因的表达加速了肿瘤的复发。相反，过表达Par-4会延迟肿瘤复发的发生。
数据从人类乳腺癌患者证实了这些发现。作者分析了I-SPY 1试验中的患者肿瘤，这是一项测量肿瘤的临床试验基因表达模式以及对新辅助化疗的反应。他们发现4杆表达式是低残留病”(这部分幸存的肿瘤化疗)相比,原发肿瘤在治疗之前,这4杆水平较低的女性在他们的主要肿瘤往往反应不太好治疗,更有可能经历一次复发。
研究结果发表在本周出版的《科学》杂志上癌症细胞。
这项研究是由老Chodosh领导的做博士后研究James V. Alvarez博士Alvarez和他的同事们利用小鼠模型对Par-4的作用进行了分析复发性乳腺癌。在这个模型中，在小鼠中“打开”HER2/neu致癌基因——这在人类乳腺癌中是打开的——会诱发原发性乳腺肿瘤的形成。随后，在一个已经出现的肿瘤中关闭HER2/neu，使其本质上消失，模拟使用抗HER2/neu药物赫赛汀治疗原发性人类乳腺癌。但是，就像许多人类患者一样，在肿瘤消退后的几周或几个月的某个时间点，肿瘤经常会复发，包括乳腺和肺部等次要部位。
通过研究这些配对的原发性和复发性肿瘤，Alvarez, Chodosh和他们的同事发现，复发性肿瘤中Par-4的表达相对于原发肿瘤降低。当他们检查来自人类乳腺癌标本的基因表达数据时，他们发现低Par-4表达与术后复发风险增加和对新辅助治疗-化疗的较差反应相关。新辅助治疗的不良反应与增加复发的可能性有关。
基于这些发现，研究小组推测，下调Par-4的细胞可能更善于在原发肿瘤化疗治疗中存活下来，而这正是他们的发现。当他们将表达正常Par-4水平的细胞与下调该基因的细胞进行比较时，他们发现，在治疗后Par-4水平较低的细胞持续存在。因此，正是这些细胞可以在将来引起复发性肿瘤。
然后，研究小组询问了Par-4实际上起到了什么预防作用乳腺癌递归。他们在小鼠模型中发现，当HER2/neu关闭，原发肿瘤缩小时，Par-4表达增加。这导致细胞分裂的缺陷，产生有多个核的细胞。这反过来又导致细胞死亡。下调Par-4的细胞能够逃脱这种多核过程，使它们能够在治疗中存活下来，并最终导致复发性肿瘤。
阿尔瓦雷斯说，底线是，下调Par-4对乳房来说既是必要的也是充分的步骤肿瘤复发。“下调Par-4可以使肿瘤细胞在由癌基因抑制或化疗引起的肿瘤消退中存活。”
这一结论表明，增加肿瘤中Par-4表达的策略可以获得治疗收益。事实上，在复发的肿瘤细胞中重新打开Par-4会导致它们的快速死亡。然而，“给Par-4下药并不容易”，他说。
4杆是一个肿瘤抑制蛋白它通过与其他蛋白质的相互作用发挥作用。它既不是酶也不是信号受体，也不是传统意义上的“药物”分子。然而，Alvarez说，如果研究人员能够识别控制Par-4的生化途径，或直接调节Par-4活性的分子，他们可能能够增加原发性肿瘤新辅助治疗的疗效，以及更有效地治疗复发性乳腺癌。该团队目前正致力于识别调节的途径票面价值4的水平。
期刊信息:癌症细胞
所提供的宾夕法尼亚大学医学院
